Uno studio sui topi mostra come la dieta alterata dai microbi intestinali stimoli lo sviluppo delle cellule immunitarie.
L’idea che dieta e salute siano indissolubilmente legate non è affatto nuova. Da millenni le persone sanno che una cattiva alimentazione è responsabile di molti problemi di salute. Ma i meccanismi precisi che spiegano come la dieta alteri la funzione delle nostre cellule, tessuti e organi sono rimasti poco conosciuti.
Ora, uno studio condotto dai ricercatori della Harvard Medical School fa luce su questo processo, individuando un intermediario fondamentale tra cibo e salute: i batteri intestinali che costituiscono il nostro microbioma o la raccolta di microrganismi che vivono in simbiosi con gli esseri umani.
Il lavoro, condotto sui topi e pubblicato il 28 giugno su Nature, mostra che i microbi intestinali si nutrono di acidi grassi comuni come l’acido linoleico e li convertono in acido linoleico coniugato (CLA). Questo sottoprodotto funge quindi da segnale per una cascata biologica che alla fine stimola uno specifico tipo di sistema immunitario a svilupparsi e risiedere nell’intestino tenue.
Nello studio, i ricercatori hanno osservato che i topi in cui questa cascata è stata interrotta soccombevano più facilmente a un comune agente patogeno di origine alimentare.
“I risultati”, ha affermato il team, “descrivono in dettaglio un’intricata interazione tra microbi intestinali, cibo e immunità. Sottolineano inoltre l’importanza di comprendere come le singole specie microbiche nell’intestino potrebbero alterare specifiche funzioni di organi ed esercitare importanti effetti sulla salute”.
“La triade dieta-microbi-sistema immunitario ha attirato una notevole attenzione, con una scarsità di dettagli per dimostrare come questi tre componenti lavorano insieme”, ha detto l’autore senior dello studio Dennis Kasper, William Ellery Channing Professor of Medicine al Brigham and Women’s Hospital e Professore di immunologia al Blavatnik Institute della Harvard Medical School. “Abbiamo trovato in questo studio una delle dimostrazioni più chiare di un meccanismo alla base di come la dieta e il microbioma costruiscono il sistema immunitario“.
Nel nuovo studio, Kasper ha lavorato in collaborazione con Xinyang Song, un ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio Kasper, ora ricercatore principale presso l’Università dell’Accademia cinese delle scienze e colleghi di HMS, Massachusetts General Hospital, Tufts University e UMass Chan Medical School.
Il team ha inizialmente notato che i topi privi di germi – un comune modello di laboratorio che non è naturalmente colonizzato da microrganismi e quindi non hanno microbioma – mancavano di un sottoinsieme di cellule immunitarie note come CD4 + CD8aa + linfociti intraepiteliali (IEL) che normalmente risiedono in una parte specifica dell’intestino tenue.
È interessante notare che anche i topi che non erano privi di germi, ma seguivano una dieta minima composta solo dai nutrienti essenziali per mantenerli in vita erano carenti di queste cellule. Tuttavia, CD4 + CD8aa + IEL erano presenti in topi non esenti da germi alimentati con una tipica dieta commerciale ricca composta da molti nutrienti diversi.
Sospettando che un’interazione tra la dieta e il microbioma potesse essere responsabile della presenza o dell’assenza di CD4 + CD8aa + IEL, i ricercatori hanno esaminato quali nutrienti mancassero dalla dieta minima, concentrandosi infine su vari acidi grassi. Dopo aver somministrato singoli acidi grassi a topi alimentati con diete minime con microbiomi tipici, hanno scoperto che gli animali che mangiavano un acido grasso a catena lunga noto come acido linoleico hanno iniziato a sviluppare CD4 + CD8aa + IEL nel loro intestino tenue.
Kasper ha spiegato che molti batteri che risiedono nell’intestino producono un enzima chiamato isomerasi dell’acido linoleico (LAI) che converte l’acido linoleico in una forma coniugata, con alcuni legami chimici doppi e singoli dell’acido linoleico riorganizzati. Ulteriori indagini hanno mostrato che CLA – la forma coniugata dell’acido linoleico – era anormalmente basso sia nei topi con un microbioma tipico alimentati con una dieta minima sia nei topi privi di germi alimentati con una dieta ricca, suggerendo che i batteri erano necessari per convertire l’acido linoleico in CLA.
Quando i ricercatori hanno colonizzato topi privi di germi con batteri che producevano LAI e li hanno alimentati con una dieta ricca, questi animali hanno sviluppato CD4 + CD8aa + IEL nel loro intestino tenue. Al contrario, quando i ricercatori li hanno colonizzati con batteri che erano stati geneticamente modificati per non produrre LAI, non hanno sviluppato queste cellule immunitarie, dimostrando che il CLA prodotto da questo enzima batterico era essenziale per la crescita di queste cellule immunitarie.
Ulteriori indagini hanno rivelato un meccanismo più completo alla base del motivo per cui il CLA ha stimolato lo sviluppo di CD4 + CD8aa + IEL: i ricercatori hanno scoperto che alcune cellule immunitarie nell’intestino tenue producevano una proteina chiamata fattore nucleare degli epatociti 4g (HNF4g) sulla loro superficie, che funge da recettore per CLA. Quando il CLA si attacca a questi recettori, le cellule producono una proteina diversa chiamata interleuchina 18R (IL-18R), che a sua volta abbassa la produzione di una terza proteina chiamata ThPOK. Meno ThPOK viene prodotto, più CD4 + CD8aa + IEL vengono sviluppati.
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“Questo percorso complesso ha chiare implicazioni per l’immunità alle infezioni”, ha detto Kasper. “Infatti, quando i ricercatori hanno manomesso qualsiasi parte della cascata, ad esempio impedendo la produzione di IL-18R o HNF4g, i topi in cui la cascata era disattivata non producevano CD4 + CD8aa + IEL e non erano in grado di combattere l’infezione con Salmonella typhimurium, una specie batterica comunemente responsabile di casi di intossicazione alimentare.
Spiegano gli autori:
“Il microbioma intestinale umano converte costantemente i prodotti naturali derivati dall’ospite e dalla dieta in numerosi metaboliti bioattivi. I grassi alimentari sono micronutrienti essenziali che subiscono la lipolisi per rilasciare acidi grassi liberi (FA) per l’assorbimento nell’intestino tenue. I batteri commensali intestinali modificano alcuni FA insaturi, ad esempio l’acido linoleico (LA), in vari isomeri di FA intestinali che regolano il metabolismo dell’ospite e hanno proprietà antitumorali. Tuttavia, si sa poco su come questa rete di isomerizzazione degli acidi grassi dieta-microrganismo influisca sul sistema immunitario della mucosa dell’ospite. Qui riportiamo che sia i fattori dietetici che i fattori microbici influenzano il livello degli isomeri LA intestinali (LA coniugati (CLA)) e che i CLA a loro volta modulano una popolazione distinta di CD4 + linfociti intraepiteliali ( IEL ) che esprimono CD8αα nell’intestino tenue. L’abolizione genetica delle vie di isomerizzazione dell’AF nei singoli simbionti intestinali riduce significativamente il numero di CD4 + CD8αα + IEL nei topi gnotobiotici. Il ripristino dei CLA aumenta CD4 + CD8αα +Livelli di IEL in presenza del fattore di trascrizione fattore nucleare epatocitario 4γ (HNF4γ). Meccanicisticamente, HNF4γ facilita lo sviluppo di CD4 + CD8αα + IEL modulando la segnalazione dell’interleuchina-18. Nei topi, la delezione specifica di HNF4γ nelle cellule T porta alla mortalità precoce per infezione da agenti patogeni intestinali. I nostri dati rivelano un nuovo ruolo delle vie metaboliche dell’AF batterico nel controllo dell’omeostasi immunologica intraepiteliale dell’ospite”.
“Uno dei motivi per cui non sono ancora venuti alla luce altri esempi della triade dieta-microbi-sistema immunitario è che questi percorsi sono molto complicati”, ha detto Kasper. “Indagando su questi intricati percorsi, avremo una migliore comprensione di come i nostri microbiomi ci mantengono sani e come intervenire quando non lo fanno”.
Fonte:Nature
