Intelligenza artificiale-immagine: illustrazione di anticorpi (rosa) che si legano a un virus influenzale (marrone). Crediti: Juan Gaertner/Science Photo Library
L’anno scorso i biologi hanno raggiunto un traguardo nella progettazione delle proteine: utilizzare l’intelligenza artificiale (IA) per elaborare molecole di anticorpi completamente nuove. Tuttavia, i progetti basati sulla prova di principio non avevano la potenza e altre caratteristiche chiave dei farmaci anticorpali commerciali che generano decine di miliardi di vendite annuali.
Dopo un anno di progressi, gli scienziati affermano di essere sul punto di trasformare gli anticorpi progettati dall’intelligenza artificiale in potenziali terapie. Nelle ultime settimane, numerosi team hanno riferito di aver utilizzato con successo strumenti di intelligenza artificiale commerciali proprietari e modelli open source per produrre anticorpi con le proprietà dei farmaci anticorpali.
“Questi ultimi sforzi rappresentano progressi straordinariamente potenti che consentono una democratizzazione dell’ingegneria degli anticorpi“, afferma Chang Liu, biologo sintetico presso l’Università della California, Irvine.
“L’ultima ondata di successi nella progettazione di anticorpi de novo avrà un grande impatto sulla rapidità e sul numero di terapie de novo che vedremo negli studi clinici“, aggiunge Timothy Jenkins, ingegnere proteico presso l’Università tecnica della Danimarca a Kongens Lyngby.
Nanocorpi di precisione
Gli anticorpi terapeutici vengono solitamente prodotti esaminando un gran numero di anticorpi diversi per individuare quelli in grado di riconoscere un determinato bersaglio. A volte, però, questi screening individuano solo anticorpi che si legano debolmente al bersaglio o ne riconoscono la regione sbagliata.
“Non c’è molta precisione“, afferma Surge Biswas, amministratore delegato dell’azienda di progettazione di anticorpi Nabla Bio di Cambridge, Massachusetts. Gli scienziati sperano invece di specificare il bersaglio desiderato di un anticorpo – ad esempio il sito attivo di un enzima implicato in una malattia – e di far sì che un modello di intelligenza artificiale suggerisca i progetti. “La promessa della progettazione guidata dall’intelligenza artificiale è che si possa essere atomicamente precisi”, aggiunge Biswas.
Gli anticorpi, proteine immunitarie che riconoscono molecole estranee, come quelle prodotte da agenti patogeni, con estrema specificità, hanno rappresentato una sfida per l’intelligenza artificiale. Modelli di intelligenza artificiale come AlphaFold hanno faticato a prevedere la forma delle regioni flessibili ad anello degli anticorpi, che utilizzano per riconoscere i loro bersagli.
“Ma i nuovi strumenti sviluppati nell’ultimo anno, tra cui una versione aggiornata di AlphaFold, si sono dimostrati più efficaci nel modellare queste regioni flessibili”, afferma Gabriele Corso, scienziato specializzato in apprendimento automatico presso il Massachusetts Institute of Technology di Cambridge. A ciò si sono aggiunti progressi nella progettazione di anticorpi.
A ottobre, Corso e i suoi colleghi hanno descritto il modello BoltzGen in un preprint2 dimostrando che può progettare abilmente “nanocorpi” – piccoli e semplici anticorpi simili a molecole prodotte da squali e cammelli – contro proteine implicate nel cancro, nelle infezioni virali e batteriche e in altre malattie. Nella maggior parte dei casi, i ricercatori hanno identificato anticorpi con un forte legame al bersaglio dopo aver espresso solo 15 dei modelli più promettenti nelle cellule e averli testati in esperimenti di laboratorio. Tuttavia, le molecole non sono state testate in modelli di malattia.
Altri team stanno facendo progressi simili. Ad esempio, un team della Stanford University in California e dell’Arc Institute di Palo Alto, in California, ha anch’esso pubblicato un modello in grado di progettare nanocorpi ad alta efficienza3 . E il mese scorso, i ricercatori responsabili della svolta del 2024 – guidati dal biofisico premio Nobel David Baker dell’Università di Washington a Seattle – hanno riportato su Nature4 notevoli miglioramenti nei loro sforzi di progettazione di nanocorpi, utilizzando un altro strumento open source.
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Anticorpi a lunghezza intera
Le affermazioni più audaci nella progettazione di anticorpi basati sull’intelligenza artificiale provengono dalle aziende che si stanno cimentando in questa sfida. Il mese scorso, gli scienziati di Nabla e Chai Discovery a San Francisco, in California, hanno dichiarato di aver realizzato anticorpi “simili a farmaci” utilizzando strumenti di intelligenza artificiale.
Entrambi i team hanno affermato di aver generato anticorpi completi, oltre ai nanocorpi, composti da una singola catena di amminoacidi. Il team di Baker ha riportato tali progetti anche nel loro rapporto4. Gli esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che alcune delle molecole progettate riconoscevano diversi bersagli patologici, tra cui molecole chiamate recettori accoppiati a proteine G (GPCR), che hanno messo in discussione gli sforzi di progettazione di anticorpi convenzionali, a potenze simili a quelle dei farmaci anticorpali commerciali. Vantavano anche proprietà utili che possono decretare il successo o il fallimento dei farmaci candidati, come la capacità di essere prodotte ad alti livelli e di riconoscere solo i bersagli previsti.
Fonte: Nature