Piccoli peptidi riducono significativamente il tumore ovarico

cancro ovarico

Due forme di un peptide, derivato da una proteina umana, hanno ridotto il tumore ovarico in modo significativo in un modello animale di cancro ovarico metastatico, secondo un team guidato da ricercatori del Boston Children’s Hospital’s Vascular Biology Program alla University of Bergen and Weill Cornell Medical College Biology.

I peptidi,  stimolano una risposta che ha come obiettivo direttamente le cellule tumorali e agiscono anche sui tessuti sani per rendere il microambiente tumorale ‘inospitale per le metastasi’. I risultati suggeriscono che i peptidi potrebbero servire come un modello promettente per lo sviluppo di opzioni terapeutiche dirette contro i tumori ovarici e forse altri tipi di tumore.

Un articolo, che illustra la ricerca-guidata dai co-autori Suming Wang, PhD e Anna Blois, PhD, del  Boston Children’s Hospital’s, Tina El Rayes, PhD, del Weill Cornell e l’ autore senior Randolph Watnick, PhD, del  Boston Children’s Hospital’s, appare in Science Translational Medicine .

Il cancro ovarico è la quinta causa di morte per cancro tra le donne, secondo l’American Cancer Society. I tumori ovarici sono spesso clinicamente silenti fino a quando non si sono diffusi. Come risultato, molte donne con tumore ovarico non vengono diagnosticate fino a quando la malattia è già avanzata. La chirurgia e la chemioterapia con taxani e gli agenti di platino sono le terapie più comuni, ma le cellule tumorali dell’ovaio spesso sviluppano resistenza a questi farmaci, lasciando alle donne con la malattia avanzata, poche opzioni terapeutiche.

Watnick ha dichiarato: “Vogliamo trovare il modo di trattare le persone con il cancro ovarico, senza dover ricorrere a un cocktail di farmaci citotossici che hanno significativi effetti collaterali”.

Negli ultimi dodici anni, il laboratorio di Watnick ha perseguito questo obiettivo, cercando di comprendere e manipolare il microambiente in cui i tumori, in particolare i tumori metastatici, crescono e prosperano. Nel 2009, i ricercatori hanno annunciato che una proteina chiamata prosaposina (PSAP) potrebbe bloccare le metastasi in modelli animali di cancro al seno e alla prostata. La prosaposina stimola le cellule immunitarie chiamate monociti a produrre thrombospondin-1 (TSP-1), una potente proteina anti-angiogenica e anti-infiammatoria che rende i tessuti altrimenti permissivi, resistenti alle metastasi.

Insieme con i collaboratori Lars Akslen, MD, PhD, dell”Università di Bergen e Vivek Mittal, PhD, del Weill Cornell, nel 2013 Watnick ha dimostrato che un peptide, un frammento di acido cinque-amino di prosaposina, è in grado di innescare la produzione di TSP-1 e potrebbe ridurre significativamente la diffusione metastatica in modelli murini di cancro della prostata, della mammella e del polmone.

Nel loro studio, Watnick, Akslen e Mittal hanno cercato di determinare se due versioni modificate di peptide, D-peptide e cyclopeptide, potrebbero, tramite TSP-1, indurre i tumori metastatici a regredire. D-peptide sostituisce due amminoacidi di peptide con D-aminoacidi (immagini speculari di normali aminoacidi che il corpo non abbatte così facilmente). Cyclopeptide è una versione ciclica di D-peptide.

D-peptide e cyclopeptide sono tre e sei volte più potenti, rispettivamente, nello stimolare il rilascio di TSP-1 e sono anche significativamente più stabili nel plasma umano.

 Il gruppo ha misurato l’attività dei due peptidi modificati in un modello murino di cancro ovarico derivato ​​da cellule tumorali di pazienti umani. Le cellule di cancro ovarico esprimono un marcatore di superficie chiamato CD36, un recettore per TSP-1 che, una volta attivato, può forzare le cellule tumorali ovariche a indurre l’apoptosi (morte cellulare programmata).”In sostanza, stiamo usando i peptidi prosaposina come immunomodulatori inducendoli a trasformare i monociti in veicoli di consegna per ottenere TSP-1 nei tumori ovarici”, ha spiegato Watnick. “Questa strategia dovrebbe funzionare senza interferire con qualsiasi risposta immunitaria diretta specificamente contro il tumore”.

In una serie di esperimenti, i topi hanno ricevuto un trattamento giornaliero con cisplatino o D-peptide, per 83 giorni..

I risultati sono stati sorprendenti. Nei confronto cisplatino / D-peptide, i tumori sono regrediti nei topi trattati con cisplatino per circa 20 giorni, a quel punto sono diventati resistenti e hanno iniziato a crescere. I tumori negli animali trattati con D-peptide, al contrario, sono regrediti in 48 giorni e sono rimasti tali fino alla fine dell’esperimento, 35 giorni più tardi.

Nel confronto cisplatino / cyclopeptide, al termine di 15 giorni i tumori metastatici negli animali trattati con cyclopeptide erano 2,3 volte più piccoli di quelli degli animali trattati con cisplatino. Il team ha osservato diffusa espressione di TSP-1 nel tessuto dei tumori dei topi trattati con cyclopeptide; al contrario, TSP-1 era quasi impercettibile nei topi trattati con cisplatino. Infine, il 59 per cento delle cellule nei tumori degli animali trattati con cyclopeptide ‘erano apoptotiche, rispetto all’ 11 percento negli animali trattati con cisplatino.

Nel loro insieme, i dati dello studio costituiscono un forte corpo di prove che favorisce l’esplorazione di farmaci peptidici-based.

“Molti altri tumori, oltre al cancro ovarico esprimono il recettore di TSP-1, CD36,”, ha detto Watnick.”E ‘un recettore chiave per la crescita delle cellule tumorali che esprimono sempre più di esso, man mano che diventano più aggressivi. Speriamo di poter trasformare questa dipendenza del cancro, in un strategia contro il cancro stesso”.

Fonte:Science Traslational Medicine


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