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Perchè i tumori al seno e alle ovaie causati dalle mutazioni BRCA si ripresentano

(Tumori al seno e alle ovaie-Immagine: coltura tridimensionale di cellule di cancro al seno umano, con DNA colorato in blu e una proteina nella membrana della superficie cellulare colorata in verde. Credito: NCI Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health).

I ricercatori del Basser Center for BRCA dell’Università della Pennsylvania presso l’Abramson Cancer Center hanno scoperto fattori che possono rendere più probabile la recidiva dei tumori al seno e alle ovaie associati alle mutazioni del gene BRCA1/2.

Queste mutazioni predispongono fortemente le donne al cancro al seno e alle ovaie e questi tumori hanno un alto rischio di recidiva dopo il trattamento iniziale. Nel nuovo studio, pubblicato questa settimana su Nature Communications, i ricercatori hanno confrontato un ampio set di  tumori mammari e ovarici primari e ricorrenti associati alla mutazione BRCA1/2 e hanno trovato molteplici caratteristiche associate alla recidiva, comprese le caratteristiche che dovrebbe migliorare la capacità dei tumori di riparare il danno al DNA causato dal trattamento.

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Questi risultati suggeriscono caratteristiche biologiche chiave delle recidive resistenti alla terapia che indicano nuove possibilità per il trattamento dei tumori con mutazione BRCA1/2″, ha affermato l’autrice senior dello studio Katharine Nathanson, MD, Professoressa Pearl Basser per BRCA-Related Research in Penn’s Perelman School of Medicine, viceDirettore dell’Abramson Cancer Center e Direttore della genetica presso il Basser Center per BRCA.

Le proteine ​​BRCA1 e BRCA2 sono proteine ​​chiave per la riparazione del DNA. La loro perdita funzionale lascia alcune cellule altamente vulnerabili al danno del DNA, compreso il danno che scatena il cancro. Le donne con mutazioni inattivanti nei geni BRCA1 o BRCA2 hanno rischi molto elevati per tutta la vita di cancro al seno, così come alti rischi di cancro ovarico. Alcune donne che apprendono di avere mutazioni BRCA1/2 optano per un intervento chirurgico per rimuovere il seno e le ovaie per ridurre i rischi di cancro, mentre altre vengono sottoposte a un attento monitoraggio volto a rilevare i tumori nelle prime fasi.

Sfortunatamente, molte donne scoprono di avere una mutazione BRCA1/2 solo dopo che si è sviluppato un cancro al seno o alle ovaie, spesso quando le malattie sono troppo avanzate per essere curate con un intervento chirurgico. Questi tumori associati alla mutazione BRCA1/2 spesso possono essere messi in remissione con farmaci chemioterapici e radiazioni, che sfruttano la minore capacità di riparazione del DNA dei tumori. Ma questi tumori hanno un alto rischio di recidiva entro pochi anni dopo che le pazienti hanno completato la terapia di prima linea e gli scienziati sanno relativamente poco dei fattori che guidano la recidiva.

Nello studio, il team di Nathanson ha esaminato 67 serie di tumori mammari e ovarici primari e ricorrenti da portatoriìici della mutazione BRCA1/2. Per ogni set, i ricercatori hanno confrontato le mutazioni del DNA, i modelli di attività genica e altre caratteristiche delle cellule tumorali nel tumore primario per vedere come queste caratteristiche differissero dal tumore ricorrente.

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“Abbiamo ipotizzato che le differenze tra i tumori confrontati potrebbero indicare possibili meccanismi di evoluzione del tumore che consentono la recidiva”, ha detto Nathanson.

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Una nuova osservazione è stata che, specialmente nei tumori ricorrenti con mutazione BRCA1, le cellule tumorali sono spesso passate all’espressione di un’isoforma specifica della molecola di RNA messaggero della proteina BRCA2. Questa isoforma è leggermente più corta della lunghezza normale dell’RNA BRCA2. Viene tradotta nella consueta proteina BRCA2, ma è più stabile del normale RNA messaggero BRCA2 e quindi ci si aspetterebbe che potesse essre associata a un livello maggiore di proteina BRCA2, plausibilmente come un modo per aumentare la capacità di riparazione del DNA.

In generale, i tumori trattati con farmaci e/o radiazioni che danneggiano il DNA possono sopravvivere meglio a quel trattamento e, infine, ripresentarsi, quando possono aumentare la loro capacità di riparare il danno al DNA. I ricercatori hanno collegato la presenza della forma più corta dell’RNA BRCA2 non solo alla recidiva del cancro, ma anche a tempi di sopravvivenza dei pazienti significativamente ridotti.

Allo stesso modo, i ricercatori sono rimasti sorpresi di scoprire che se il tumore avesse la perdita della copia normale del gene BRCA1 o BRCA2 (definito perdita di eterozigosi) potrebbe variare durante lo sviluppo del tumore. Si presumeva generalmente che la perdita di eterozigosi fosse necessaria per lo sviluppo di tumori al seno e alle ovaie nei portatori della mutazione BRCA1/2 della linea germinale, ma il lavoro di questo team e di altri ha dimostrato che non è sempre necessario.

In sintesi, i ricercatori hanno trovato diversi nuovi marcatori di resistenza terapeutica, che secondo loro sottolineano l’importanza di profilare il tumore al momento del trattamento. Nathanson e i suoi colleghi stanno continuando a valutare molteplici altri fattori che contribuiscono alla risposta terapeutica e alla resistenza nei pazienti con tumori correlati a BRCA1/2.

Il primo autore dello studio è Jennifer B. Shah, che ha conseguito il dottorato di ricerca.in Cell and Molecular Biology presso la Perelman School of Medicine, lavorando nel laboratorio del Dr. Nathanson.

Fonte:Nature Communications

 

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