Parkinson-Immagine:determinazione delle strutture PhPINK1 legate ai nucleotidi. Credito: Science Advances (2024).
Un nuovo studio ha scoperto che una molecola considerata un potenziale candidato farmacologico per il morbo di Parkinson, non è più un’opzione terapeutica efficace. La ricerca condotta dal WEHI ha sfatato oltre 10 anni di ricerca che suggerivano che una specifica “molecola attivatore” potrebbe essere utilizzata per migliorare l’attività di una proteina legata alla malattia di Parkinson a esordio precoce, PINK1.
L’articolo è stato pubblicato sulla rivista Science Advances.
Visualizzando PINK1 a livello atomico, lo studio ha trasformato la nostra comprensione di come PINK1 interagisce con le sostanze chimiche naturali, ma non può interagire con farmaci candidati più grandi precedentemente segnalati per legarsi in modo simile. Il lavoro contribuirà a trovare trattamenti per la malattia, che attualmente non ha cura.
Le mutazioni nella proteina PINK1 sono state collegate alla malattia di Parkinson a esordio precoce (EOPD), una malattia neurodegenerativa progressiva che non ha farmaci per rallentare, arrestare o prevenirne la progressione.
Si stima che solo in Australia circa 220.000 persone soffrano del morbo di Parkinson, con 38 persone diagnosticate ogni giorno.
Sebbene si ritenga che il Parkinson ad esordio precoce costituisca circa il 10% del numero totale di persone affette dalla malattia di Parkinson, i ricercatori ritengono che concentrarsi sull’EOPD e sulle mutazioni genetiche associate alla malattia, porterà a terapie farmacologiche più rapide per aiutare le persone che vivono con la malattia di Parkinson.
PINK1: una migliore comprensione del Parkinson
PINK1 è una proteina mitocondriale che supporta la sopravvivenza cellulare. Quando viene mutata, non può più funzionare correttamente. I mitocondri sono spesso descritti come le centrali elettriche delle cellule perché producono adenosina trifosfato (ATP), la fonte di energia a livello cellulare. Quando i mitocondri sono danneggiati e devono essere smaltiti per mantenere le cellule sane, vengono prima contrassegnati da PINK1.
“Comprendere meglio i percorsi di elaborazione dei mitocondri danneggiati è fondamentale per sviluppare una terapia farmacologica per la malattia di Parkinson. La ricerca su PINK1 è uno di questi percorsi”, dicono gli autori.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno sviluppato un metodo di imaging PINK1 a livello atomico utilizzando la microscopia ad alta potenza. Il team ha poi monitorato il modo in cui la proteina passa alla sua forma attiva quando viene aggiunto ATP o la sua molecola “copiatrice” KTP.
È stato segnalato più di dieci anni fa che KTP migliorava l’attività PINK1 nelle cellule e aveva rappresentato una strategia promettente per il trattamento della malattia di Parkinson a esordio precoce.
Ma il gruppo di ricerca, guidato dal Dottor Zhong Yan Gan (ora presso il Laboratorio di Biologia Molecolare di Cambridge), dalla Dr.ssa Sylvie Callegari e dal Professor David Komander, scoprì che la KTP non poteva legarsi alla proteina come si pensava in precedenza.
Il Dr. Callegari è un ricercatore senior presso il Komander Lab, il cui lavoro contribuisce ai progressi compiuti dal Centro di ricerca sulla malattia di Parkinson del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research-WEHI.
“Anche se non comprendiamo ancora appieno come PINK1 sia stabilizzato sui mitocondri, sappiamo che il tag PINK1 è il primo passo per identificare il danno mitocondriale“, ha detto il ricercatore.
Un passaggio fondamentale in questo processo è l’attivazione della capacità di generazione del segnale di PINK1, non appena si è accumulato sui mitocondri. Ciò richiede un ingrediente aggiuntivo, la molecola ATP, che si lega a PINK1 e viene utilizzata per generare il segnale di danno.
Progressi tecnologici
Il team ha sviluppato un metodo per “raggruppare insieme le proteine PINK1” in modo da poterle stabilizzare abbastanza da poter scattare istantanee ad alta risoluzione utilizzando la microscopia crioelettronica che è progredita esponenzialmente nelle capacità di imaging che fornisce nell’ultimo decennio.
“La microscopia crioelettronica è una tecnica di imaging avanzata utilizzata per rivelare la struttura 3D delle molecole biologiche con una risoluzione quasi atomica”, spiegano i ricercatori. “Il campione viene rapidamente congelato a temperature inferiori a -150 °C e poi fasci di elettroni vengono fatti passare attraverso il campione da varie angolazioni per produrre immagini 2D che vengono poi utilizzate per ricostruire un modello 3D“.
“La vera chiave di tutte queste scoperte è stata la nostra capacità di visualizzare PINK1 a livello atomico e osservare i cambiamenti strutturali che si verificano quando queste molecole si legano“, ha affermato la Dott.ssa Callegari, che ha vinto il premio poster per questo lavoro al recente Keystone Simposio.
La visualizzazione a livello atomico ha permesso al team di vedere come PINK1 interagisce con molecole come ATP o KTP, una copia sintetizzata e più grande dell’ATP.
Mentre i ricercatori credono da tempo che KTP possa migliorare l’attività PINK1, la tecnologia cryo-EM ha consentito un’ispezione più ravvicinata. Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che KTP non può legarsi o essere utilizzata da PINK1 a causa delle sue dimensioni. “Non ci aspettavamo questo risultato, ma dalla nostra visualizzazione è chiaro che KTP è semplicemente troppo grande per funzionare”, ha affermato il Dottor Callegari.
Cosa significa questa scoperta per la malattia di Parkinson
Sebbene questa scoperta escluda l’uso terapeutico di KTP o dei suoi precursori nei pazienti con malattia di Parkinson, genera nuovi strumenti per studiare l’azione di PINK1 attraverso induttori di segnale non naturali come KTP.
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“Questo lavoro evidenzia l’importanza di utilizzare le più recenti tecniche di imaging ad alta potenza per visualizzare in dettaglio come funzionano i composti terapeutici“, ha affermato il Dott. Callegari. “La strategia verrà ora utilizzata per esplorare nuovi composti in grado di attivare o stabilizzare PINK1, nella speranza che portino a nuovi trattamenti per la malattia di Parkinson“.
Fonte:Science Advances
