SaluteTumoriNuove conoscenze sullo sviluppo fetale possono proteggere dalla leucemia

Nuove conoscenze sullo sviluppo fetale possono proteggere dalla leucemia

Leucemia mieloide acuta-Immagine Credit Public Domain-
La leucemia mieloide acuta (LMA) è il sottotipo più comune di leucemia acuta negli adulti, con una maggiore predisposizione associata all’avanzare dell’età. Nei bambini, mentre la leucemia linfoblastica acuta è il sottotipo più diffuso, la LMA costituisce ancora circa il 20% di questi casi, con circa un terzo dei bambini che non raggiunge la sopravvivenza a 5 anni.

La LMA insorge in una singola cellula ematopoietica immatura dopo l’acquisizione di eventi genetici che portano alla formazione di cellule che iniziano la leucemia. Queste cellule risiedono all’apice della gerarchia della LMA e mantengono la progressione della malattia attraverso il loro elevato potenziale di auto-rinnovamento e la differenziazione compromessa.

La prognosi associata alla LMA varia sostanzialmente, con l’eterogeneità della malattia per quanto riguarda le aberranze immunofenotipiche, citogenetiche e molecolari che rendono alcuni sottotipi più aggressivi. Nonostante le somiglianze, la LMA nei bambini e negli adulti può essere vista come due malattie separate.

Mentre le mutazioni secondarie guidano la leucemogenesi della LMA, i campioni pediatrici di LMA hanno uno dei tassi mutazionali più bassi tra tutti i tumori, il che ha messo in discussione la generalità di un modello in due fasi di trasformazione della LMA. Inoltre, il pregiudizio del lignaggio mieloide, l’instabilità del genoma, l’ematopoiesi clonale e la mielodisplasia sono tutti fattori predisponenti ben noti esclusivi della LMA nell’adulto. Sempre più prove supportano anche un’origine prenatale di molte mutazioni del driver nella LMA pediatrico, ma la trasformazione evidente di solito si verifica dopo la nascita.
Il modo in cui l’ematopoiesi fetale e i segnali di crescita contribuiscono ai modelli di malattia nella leucemogenesi pediatrica, rimane ampiamente sottoesplorato.
LIN28B è una proteina legante l’RNA altamente conservata la cui espressione è per lo più limitata allo sviluppo embrionale, con un ruolo consolidato come regolatore dell’emopoiesi fetale.

Mentre il meccanismo meglio studiato di LIN28B nell’ematopoiesi è la sua capacità di regolare negativamente la biogenesi del microRNA let-7 (miR), portando alla de-repressione delle trascrizioni sotto il controllo let-7 miR, LIN28B può anche modulare la traduzione legandosi direttamente agli mRNA.


Diversi studi hanno evidenziato le proprietà oncogeniche di LIN28B in vari contesti tumorali. Tuttavia alcuni studi suggeriscono un ruolo oncogenico e altri propongono attività di soppressione tumorale di LIN28.

Durante la fase fetale, vengono quindi eseguiti numerosi cosiddetti programmi cellulari che sono vitali per lo sviluppo del feto. In uno studio pubblicato su Cell Reports, i ricercatori dell’Università di Lund dimostrano che uno di questi programmi fetali sembra proteggere dalla leucemia mieloide acuta (LMA).“Abbiamo utilizzato un modello murino sperimentale che si traduce sempre in questo tipo di leucemia. La cosa interessante è che, quando abbiamo aggiunto uno specifico programma cellulare molecolare ai topi adulti che normalmente funziona solo durante lo sviluppo fetale, oltre la metà non ha sviluppato LMA“, afferma David Bryder, Professore di ematologia sperimentale all’Università di Lund.

Il programma fetale utilizzato dai ricercatori è costituito dalla proteina legata l’RNA LIN28, la cui normale funzione è quella di regolare altri geni. LIN28 di solito è espresso solo durante lo sviluppo fetale e scompare poco dopo la nascita.

“La LMA è il risultato di varie mutazioni cellulari. Nel nostro modello di ricerca, possiamo seguire lo sviluppo dalla prima mutazione fino all’insorgenza della malattia, cosa impossibile da fare nell’uomo. Il nostro studio sui topi mostra che LIN28 ha un forte effetto profilattico”, dice Mohamed Eldeeb, un dottorando nel gruppo di ricerca di Bryder.

Vedi anche:Leucemia mieloide acuta: promettente nuova combinazione di farmaci

I ricercatori hanno selezionato prima campioni di un gran numero di pazienti con diagnosi di LMA, il 98% dei quali non aveva alcuna espressione di LIN28. Nei campioni che hanno spresso LIN28, il livello era molto basso. Per capire di più su cosa succede quando LIN28 viene attivato, i ricercatori hanno quindi effettuato studi molecolari e funzionali più approfonditi utilizzando il loro modello animale.

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Abbiamo potuto vedere che, nei topi, il programma molecolare delle cellule fetali proteggeva dalla malattia scontrandosi con il meccanismo che guida la LMA, il che potrebbe spiegare perché la leucemia è rara nei neonati. Ora sarà interessante studiare se il programma delle cellule fetali può essere utilizzato per prevenire le malattie più avanti nella vita. Detto questo, bisogna essere consapevoli che resta da vedere come possiamo riattivare un tale programma cellule nelle umane“, afferma Bryder. “Pertanto, fornendo dettagli sui ruoli soppressivi del tumore di un percorso molecolare fetale, il nostro lavoro contribuisce a una maggiore comprensione dei modelli distinti dello sviluppo della LMA pediatrica e che possono potenzialmente essere sfruttati per benefici terapeutici”.

Fonte: Cell

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