Nuova comprensione delle malattie rare ereditarie

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Immagine: Dott. David Rosenblatt, Responsabile del Programma di salute e sviluppo del bambino all’Istituto di ricerca della McGill University Health Center.

Si ritiene che le malattie rare ereditarie recessive siano espresse solo quando entrambi i genitori portano una mutazione nel gene causale, ma un nuovo studio sta cambiando questo paradigma. Un gruppo di ricerca internazionale guidato da scienziati dell’Università della Lorena in Francia insieme alla McGill University e all’Istituto di ricerca del McGill University Health Center (RI-MUHC) in Canada, ha scoperto una nuova causa di una condizione rara nota come cblC, che ha chiamato “epi-cblC” I pazienti che hanno cblC non sono in grado di elaborare la vitamina B 12 con gravi conseguenze sulla salute. 

cblC è solitamente causato da due mutazioni – una ereditata da ciascun genitore – in un gene chiamato MMACHC. In alcuni pazienti, gli scienziati hanno scoperto che questa malattia deriva effettivamente da una mutazione su una singola copia del gene e il silenziamento della seconda copia da una modifica del gene denominata epimutazione. Questa epimutazione è prodotta da una mutazione in un gene adiacente.

Queste scoperte, pubblicate questo mese su Nature Communications, potrebbero avere un impatto sulla diagnosi e sulla consulenza genetica nelle famiglie con malattie genetiche, nonché sullo sviluppo di nuovi approcci terapeutici.

“Abbiamo descritto un meccanismo distinto e totalmente nuovo, denominato epi-cblC, per cui un’epimutazione causa una regolazione anomala dell’espressione di un importante gene della vitamina B 12. Ciò può provocare una grave malattia genetica che può causare anemia, compromissione neurocognitiva e persino la morte prematura “, dice l’autore principale dello studio, il Dr. Jean-Louis Guéant, Direttore dell’unità Inserm di Nutrizione-Genetica-Rischi Ambientali all’Università della Lorena e capo del Dipartimento di Medicina Molecolare e Terapie Personalizzate – Centro Nazionale degli errori congeniti del metabolismo presso l’Ospedale regionale universitario di Nancy.

(Vedi anche: FindZebra, pronto un motore di ricerca specializzato per le malattie rare).

cblC è il più comune degli errori genetici congeniti del metabolismo della vitamina B 12. Sulla base di un caso di un paziente appena nato, morto per le implicazioni cliniche di questa malattia, gli scienziati dell’Università della Lorena hanno identificato un’epimutazione che interessava il gene MMACHC che era presente in tre generazioni e nello sperma dei padri di due dei sette pazienti. I gruppi francesi e canadesi hanno successivamente trovato l’epimutazione in altri casi in Europa e  Nord America e hanno scoperto che essa risultava dalla lettura alterata del gene adiacente.

“Questa epimutazione osservata nei pazienti causa l’ arresto di MMACHC e la sua inattività che ha lo stesso effetto di una vera e propria mutazione nel gene stesso.Questo meccanismo potrebbe essere coinvolto in molte più malattie rare“, spiega il coautore dello studio, Dr. David Rosenblatt , uno scienziato del Programma di salute umana e sviluppo del bambino al RI-MUHC e titolare del Dodd Q. Chu e Family Chair in Genetica medica presso il Dipartimento di genetica umana della McGill University.

Questi risultati si basano su una collaborazione di lunga data tra gruppi di ricerca in Francia e Quebec, insieme ad altri collaboratori negli Stati Uniti (New York, Philadelphia, Boston) e in Svizzera. In lavori precedenti, i ricercatori del RI-MUHC e McGill hanno scoperto che mutazioni nel gene MMACHC erano responsabili dell’ errore congenito del metabolismo della vitamina B 12. Seguendo lo studio di diverse centinaia di pazienti, rimaneva un piccolo numero in cui solo una mutazione poteva essere trovata in MMACHC .

Genetisti e biologi molecolari ora stanno cercando le epimutazioni in pazienti con forme gravi di malattie rare, nonostante la mancanza di mutazione in una delle due copie del gene. Il meccanismo responsabile dell’epimutazione coinvolge i due geni vicini di MMACHC, il gene responsabile della malattia. I meccanismi epigenetici possono anche essere causati dall’ambiente (dieta, stress, esposizione a prodotti tossici) e non dalla possibilità di mutazioni genetiche.

“Abbiamo identificato circa 40 malattie rare in cui questo meccanismo può essere prodotto a livello di tre simili geni”, afferma il Dr. Gueant.

“Sottolineo che lo studio dei pazienti con malattie rare è essenziale per il progresso delle nostre conoscenze sulla biologia umana”, aggiunge il Dr. Rosenblatt che è il Direttore di uno dei laboratori di riferimento al mondo per pazienti sospettati di avere questa genetica incapacità di assorbire la vitamina B 12 .

* La vitamina B 12  o cobalamina (cbl), è essenziale per il buon funzionamento del sistema nervoso umano e la sintesi dei globuli rossi. Incapace di produrre la stessa vitamina, il corpo umano deve ottenerla da alimenti di origine animale come latte, uova, carne rossa, pollo, pesce e crostacei – o integratori vitaminici. La vitamina B 12non si trova nelle verdure.

Fonte: Nature


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