Mieloma multiplo: alti livelli di enzima ADAR1 associati a una ridotta sopravvivenza

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Immagine: cellule del mieloma multiplo umano cresciute in un microambiente simile al midollo osseo. Credito: UC San Diego Health.

Il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue più comune negli Stati Uniti. Il 30-50% dei pazienti con mieloma multiplo ha copie extra del gene che codifica per l’enzima ADAR1. Usando un database di più campioni di pazienti affetti da mieloma e informazioni, i ricercatori della Scuola di Medicina dell’Università di San Diego della University of California hanno scoperto che alti livelli di ADAR1 sono correlati a tassi di sopravvivenza ridotti. I ricercatori hanno inoltre scoperto che il blocco dell’enzima riduce la rigenerazione del mieloma in modelli sperimentali derivati ​​da cellule tumorali del paziente.

 Lo studio, pubblicato il 4 dicembre su Nature Communications, suggerisce anche che una classe di farmaci disponibili in commercio potrebbe essere utilizzata per spegnere l’attività di ADAR1 e infine prevenire la progressione o la ricaduta nel mieloma multiplo.

“Nonostante le nuove terapie, è praticamente inevitabile che un paziente con mieloma multiplo subisca una ricaduta della malattia ad un certo punto”, ha detto l’autore senior Catriona Jamieson, MD, Prof.ssa di Medicina,  Koman Family Presidential Endowed Chair in Cancer Research e capo della Division of Regenerative Medicine alla UC San Diego School of Medicine . “Questa scoperta ci consente di individuare la malattia precocemente e affrontare la causa principale”.

( Vedi anche:Risultati senza precedenti nel trattamento del mieloma multiplo).

L’enzima al centro di questo studio, ADAR1, viene normalmente espresso durante lo sviluppo fetale per favorire la formazione delle cellule del sangue. ADAR1 modifica la sequenza di RNA, un tipo di materiale genetico correlato al DNA. Scambiando un solo blocco RNA per un altro, ADAR1 altera le cellule del sistema attentamente orchestrate per controllare quali geni vengono attivati ​​o disattivati e ​​a quali orari.

ADAR1 è noto per promuovere la progressione del cancro e la resistenza alla terapia. In studi precedenti , il team di Jamieson ha descritto i contributi di ADAR1 alla leucemia. L’attività di modifica dell’RNA stimola le cellule staminali cancerose – una speciale popolazione di cellule che possono auto-rinnovarsi, dando origine al cancro, aumentando la recidiva e permettendo ad alcuni tumori di resistere al trattamento.

Nell’ attuale studio, il team ha indagato il ruolo di ADAR1 nel mieloma multiplo.

Analizzando un database di quasi 800 campioni da pazienti affetti da mieloma multiplo, i ricercatori hanno scoperto che 162 pazienti con bassi livelli di ADAR1 nelle loro cellule tumorali sono sopravvissuti significativamente più a lungo per un periodo di tre anni, rispetto a 159 pazienti con alti livelli di ADAR1. Mentre oltre il 90% dei pazienti con bassi livelli di ADAR1 sono sopravvissuti per più di due anni dopo la diagnosi iniziale, meno del 70% dei pazienti con alti livelli di ADAR1 sono sopravvissuti per lo stesso periodo di tempo.

Per chiarire esattamente come ADAR1 sia collegato alla gravità della malattia a livello molecolare, i ricercatori hanno trasferito il tessuto del paziente con mieloma multiplo ai topi, creando ciò che è noto come un xenotrapianto o modello “umanizzato”.

“Questa è una malattia difficile da modellare sugli animali – non esiste un singolo gene che possiamo manipolare per simulare il mieloma multiplo”, ha detto l’autore co-senior Leslie A. Crews, Assistente Professore alla UC of San Diego School of Medicine. “Questo studio è importante, in parte perché ora abbiamo un nuovo modello di xenotrapianto che per la prima volta ci consentirà di applicare nuovi biomarcatori per prevedere meglio la progressione della malattia e testare nuove terapie”.

Usando il loro nuovo modello, Jamieson, Crews e il team hanno scoperto che due eventi convergono per attivare ADAR1 nel mieloma multiplo – un’anomalia genetica e segnali infiammatori dal tessuto del midollo osseo circostante. Insieme, questi segnali attivano ADAR1, che modifica l’RNA specifico in un modo che stabilizza un gene che può rendere le cellule staminali tumorali più aggressive.

I ricercatori hanno anche scoperto che il silenziamento del gene ADAR1 nel modello di xenotrapianto ha ridotto la rigenerazione del mieloma multiplo. Da cinque a dieci volte meno cellule tumorali erano in grado di auto-rinnovarsi in topi privi di ADAR1, suggerendo un nuovo bersaglio terapeutico.

Studi clinici che testano specificamente le terapie mirate ADAR1 per la loro sicurezza ed efficacia contro il mieloma multiplo, sono necessari prima che questo approccio possa essere reso disponibile per i pazienti. Per far avanzare le loro scoperte iniziali, Jamieson e Crews stanno esplorando i modi per sfruttare ADAR1 per rilevare la progressione del mieloma più precocemente possibile. I ricercatori stanno anche testando gli inibitori di JAK2, una molecola che influenza l’attività di ADAR1, per la loro capacità di eliminare le cellule staminali tumorali in più modelli di mieloma. Diversi inibitori JAK2 sono già stati approvati dalla FDA o sono attualmente in studi clinici per il trattamento di altri tumori.

“Diversi importanti progressi compiuti negli ultimi anni, sono una buona notizia per i pazienti affetti da mieloma multiplo, ma questi nuovi farmaci si rivolgono solo alle cellule tumorali differenziate terminali e quindi possono solo ridurre la massa del tumore”, ha detto Jamieson, che è anche viceDirettore del Sanford Stem Cell Clinical Center, Direttore della CIRM Alpha Stem Cell Clinic presso la UC San Diego e Direttore della ricerca sulle cellule staminali presso il Moores Cancer Center della UC San Diego Health.

Fonte: Nature

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