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Melanoma: rivelata la fonte delle mutazioni del DNA

(Melanoma-Immagine:Melanoma nella biopsia cutanea con colorazione H&E: questo caso può rappresentare un melanoma a diffusione superficiale. Credito: Wikipedia/CC BY-SA 3.0).

“Le mutazioni che danno origine al melanoma derivano da una conversione chimica nel DNA alimentata dalla luce solare, non solo da un errore di copiatura del DNA come si credeva in precedenza”, riporta uno studio degli scienziati del Van Andel Institute pubblicato oggi su Science Advances.

I risultati capovolgono le credenze di vecchia data sui meccanismi alla base della malattia, rafforzano l’importanza degli sforzi di prevenzione e offrono un percorso in avanti per indagare sulle origini di altri tipi di cancro.

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“I tumori derivano da mutazioni del DNA che consentono alle cellule difettose di sopravvivere e invadere altri tessuti. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, la fonte di queste mutazioni non è chiara, il che complica lo sviluppo di terapie e metodi di prevenzione”, ha affermato Gerd Pfeifer, Ph.D. , un Professore della VAI e autore corrispondente dello studio. “Nel melanoma, ora abbiamo dimostrato che il danno della luce solare innesca nel DNA “premutazioni” che poi lasciano il posto a mutazioni complete durante la replicazione del DNA”.

Il melanoma è un grave tipo di cancro della pelle che inizia nelle cellule della pelle che producono pigmenti. Sebbene meno comune di altri tipi di cancro della pelle, il melanoma ha maggiori probabilità di diffondersi e invadere altri tessuti, il che riduce significativamente la sopravvivenza del paziente. Precedenti studi di sequenziamento su larga scala hanno dimostrato che il melanoma ha il maggior numero di mutazioni del DNA di qualsiasi altro cancro. 

Si pensa che la maggior parte dei tumori inizi quando il danno al DNA causa direttamente una mutazione che viene poi copiata nelle successive generazioni di cellule durante la normale replicazione cellulare. Nel caso del melanoma, tuttavia, Pfeifer e il suo team hanno scoperto un meccanismo diverso che produce mutazioni che causano la malattia: l’introduzione di una base chimica normalmente non presente nel DNA che lo rende incline alla mutazione.

Vedi anche:Melanoma: nuovo obiettivo farmacologico

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Il DNA comprende quattro basi chimiche che esistono in coppia: adenina (A) e timina (T) e citosina (C) e guanina (G). Diverse sequenze di queste coppie codificano tutte le istruzioni per la vita. Nel melanoma, il problema si verifica quando le radiazioni UVB del sole colpiscono determinate sequenze di basi – CC, TT, TC e CT – causando un legame chimico tra loro e l’instabilità. L’instabilità risultante provoca un cambiamento chimico nella citosina che la trasforma in uracile, una base chimica che si trova nella molecola messaggera RNA, ma non nel DNA. Questo cambiamento, chiamato “premutazione”, induce il DNA a mutare durante la normale replicazione cellulare, causando così alterazioni che sono alla base del melanoma.

Queste mutazioni potrebbero non causare subito la malattia e possono rimanere dormienti per anni. Possono anche accumularsi con il passare del tempo e con l’esposizione permanente di una persona alla luce solare aumenta, causando un cancro difficile da trattare che elude molte opzioni terapeutiche.

“Le pratiche solari sicure sono molto importanti. Nel nostro studio, 10-15 minuti di esposizione alla luce UVB erano equivalenti a ciò che una persona sperimenterebbe a mezzogiorno ed erano sufficienti per causare premutazioni”, ha detto Pfeifer. “Mentre le nostre cellule hanno protezioni integrate per riparare i danni al DNA, questo processo a volte lascia sfuggire qualcosa. Proteggere la pelle è generalmente la soluzione migliore quando si tratta di prevenzione del melanoma“.

I risultati sono stati resi possibili utilizzando un metodo sviluppato dal laboratorio di Pfeifer chiamato Circle Damage Sequencing, che consente agli scienziati di “rompere” il DNA in ogni punto in cui si verifica il danno. Una volta che hanno abbastanza DNA, usano il sequenziamento di nuova generazione per identificare quali basi del DNA sono presenti nelle interruzioni. In futuro, Pfeifer e colleghi hanno in programma di utilizzare questa potente tecnica per indagare su altri tipi di danni al DNA in diversi tipi di cancro.

Spiegano gli autori:

Il sequenziamento del genoma del cancro ha identificato milioni di mutazioni somatiche in diversi tipi di cancro umano, in alcuni casi indicando una potenziale origine di queste mutazioni. I tumori legati alle esposizioni ambientali mostrano firme mutazionali tumore-specifiche. Ad esempio, i tumori polmonari associati al fumo portano una caratteristica mutazione prevalente da C/G ad A/T. La teoria che una particolare esposizione sia legata a un cancro è particolarmente convincente quando è supportata da prove epidemiologiche e da studi meccanicistici che tentano di ricapitolare il processo di mutagenesi in vitro o in vivo. La maggior parte dei melanomi e dei tumori della pelle diversi dal melanoma sono legati all’esposizione alla luce solare. La componente ultravioletta B (UVB) della luce solare (da 280 a 315 nm) è fortemente cancerogena nei modelli murini e di particolare rilevanza è la lunghezza d’onda superiore a 300 nm, che raggiunge la superficie terrestre. Per la maggior parte dei genomi di melanoma sequenziati, le mutazioni da C a T nelle sequenze dipirimidiniche (ad esempio, a TC o CC) sono altamente prevalenti, suggerendo che la radiazione UVB dall’esposizione al sole è coinvolta nella loro formazione. I genomi individuali del melanoma possono ospitare migliaia di tali mutazioni. Queste stesse mutazioni si osservano in vari sistemi sperimentali quando la radiazione UV viene utilizzata come mutageno. Tuttavia, non è noto quale meccanismo specifico sia responsabile di queste mutazioni del melanoma. Per determinare i meccanismi mutazionali su scala dell’intero genoma, è fondamentale mappare il danno al DNA sottostante alla risoluzione di una singola base e all’intero genoma. Tuttavia, questi metodi devono essere specifici e richiedono un’elevata sensibilità. A causa delle limitazioni spesso associate ai metodi attualmente utilizzati, abbiamo sviluppato una nuova strategia, che abbiamo chiamato circle-damage-seq. Questo metodo si basa su enzimi di riparazione specifici del danno al DNA e consente il rilevamento sensibile e la mappatura su scala genomica del danno alla base del DNA. Il metodo circle-danno-seq dipende dalla capacità di convertire la base modificata in una rottura a singolo filamento di DNA. La scissione con la nucleasi S1 sul filamento di DNA opposto crea quindi una rottura del doppio filamento legabile specifica per il danno. Gli enzimi della DNA glicosilasi, che operano nella fase iniziale della via di riparazione dell’escissione della base, possono essere facilmente adattati a questa tecnica…”.

Fonte:ScìenceAdvances

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