Malattie neurodegenerative-Immagine: mitocondri – Credit public domain.
L’editing del DNA mitocondriale (mtDNA) si è affermato come un approccio rivoluzionario nella lotta contro le malattie neurodegenerative (NDD).
Poiché queste malattie continuano a rappresentare un significativo onere per la salute globale, l’uso innovativo dell’editing genetico mitocondriale offre una strada promettente per affrontarne le cause sottostanti. La disfunzione mitocondriale, innescata da mutazioni nel mtDNA, è ora riconosciuta come un fattore cruciale che contribuisce allo sviluppo di diverse condizioni debilitanti, tra cui il morbo di Parkinson (MP), il morbo di Alzheimer (MA), la malattia di Huntington (MH) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
I mitocondri sono essenziali per la produzione di energia cellulare e svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento della salute neuronale. Le mutazioni nel DNA mitocondriale alterano questo equilibrio, causando stress ossidativo, alterazioni del metabolismo energetico e, in ultima analisi, neurodegenerazione. Gli approcci terapeutici tradizionali sono stati limitati dalle difficoltà di colpire direttamente il mtDNA. Tuttavia, i recenti progressi nelle tecnologie di editing genetico mitocondriale stanno superando queste barriere.
Tra gli strumenti più promettenti vi sono sistemi basati su nucleasi come mitoZFN e mitoTALEN, in grado di individuare ed eliminare il mtDNA mutante. Inoltre, sistemi di editing di base come DdCBE e TALED consentono modifiche precise in siti specifici del mtDNA senza introdurre rotture a doppio filamento. Queste tecniche avanzate riducono la percentuale di mtDNA mutato, ripristinando così la popolazione mitocondriale wild-type e alleviando i sintomi della malattia.
Nonostante questi progressi, una delle sfide principali rimane l’efficiente somministrazione di strumenti di editing genetico ai mitocondri. Per affrontare questo problema, i ricercatori stanno impiegando vettori di somministrazione innovativi, tra cui sistemi virali come i virus adeno-associati (AAV) e vettori non virali come le nanoparticelle lipidiche. Queste strategie mirano a migliorare la somministrazione mirata e l’espressione prolungata dei componenti dell’editing, cruciali per l’efficacia terapeutica.
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L’applicazione dell’editing del DNA mitocondriale ha mostrato potenziale nei modelli animali per ridurre le mutazioni correlate a patologie e ripristinare la normale funzione mitocondriale. Con l’evoluzione, queste tecniche potrebbero aprire la strada a terapie geniche personalizzate in grado di affrontare con precisione la variabilità genetica osservata nei pazienti con DND. Inoltre, la ricerca in corso mira a perfezionare questi metodi per minimizzare gli effetti indesiderati e garantire la sicurezza a lungo termine.
Spiegano gli autori:
“I mitocondri sono organelli essenziali per il normale funzionamento delle cellule eucariotiche e svolgono un ruolo chiave in attività cellulari come l’apoptosi, l’omeostasi del calcio, la trasduzione del segnale e la regolazione dei livelli di specie reattive dell’ossigeno. La teoria endosimbiontica propone che i mitocondri abbiano avuto origine da batteri aerobi fagocitati da organismi eucariotici primitivi, formando una relazione simbiotica con la cellula ospite. La maggior parte del DNA dell’endosimbionte batterico originale è andata persa o trasferita al nucleo, lasciando una molecola circolare molto più piccola, ora nota come DNA mitocondriale (mtDNA). Pur essendo distinto dal genoma nucleare, il mtDNA interagisce con esso ed è indispensabile per il mantenimento della funzione mitocondriale. In seguito all’esposizione a stimoli esterni o interni, i mitocondri subiscono perturbazioni in processi cruciali, tra cui la replicazione, la riparazione e la sintesi dei nucleotidi del mtDNA, interrompendo infine l’omeostasi del mtDNA. Questa interruzione ha un impatto significativo sui neuroni, caratterizzati da un elevato fabbisogno energetico e da limitate capacità rigenerative. Studi recenti hanno sottolineato il ruolo critico dei mitocondri nella patogenesi delle malattie neurodegenerative (NDD), in particolare l’impatto delle mutazioni del mtDNA sullo sviluppo del morbo di Parkinson (MP) e del morbo di Alzheimer (MA). In questa revisione, discutiamo i recenti progressi nella tecnologia di editing genetico mitocondriale ed esploriamo la relazione tra mutazioni del mtDNA e quattro comuni NDD, con l’obiettivo di fornire informazioni utili per la prevenzione dei NDD o il trattamento dei fenotipi patologici. Data l’importanza delle mutazioni del mtDNA in numerose malattie, i ricercatori hanno cercato modi per imitare o riparare queste alterazioni. Tuttavia, l’intricata struttura a doppia membrana dei mitocondri rappresenta un ostacolo formidabile per gli strumenti tradizionali di editing del DNA, in particolare i sistemi basati su CRISPR. Per superare questa limitazione, le tecnologie di editing genetico mitocondriale sono emerse come alternative promettenti”.
Concentrandosi sulle radici genetiche delle malattie neurodegenerative, l’editing del DNA mitocondriale rappresenta una svolta nelle strategie terapeutiche. Con i suoi continui progressi, questo campo ha il potenziale per offrire soluzioni durature per patologie attualmente prive di trattamenti efficaci.