Malattie del motoneurone-immagine: rischio genetico di varianti rare nella coorte PGB1. Credito Translational Neurodegeneration.
Le malattie del motoneurone, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la paraplegia spastica ereditaria (HSP), condividono somiglianze fisiche, ma sono state ampiamente considerate geneticamente distinte. Tuttavia, un’analisi condotta da ricercatori del St. Jude Children’s Research Hospital e della Miller School of Medicine dell’Università di Miami ha scoperto che esistono varianti genetiche ultrarare (alterazioni genetiche riscontrate in pochissimi individui) precedentemente sconosciute legate alle malattie e una significativa sovrapposizione di geni contribuenti tra le malattie nei pazienti senza anamnesi familiare di una malattia del motoneurone.
Questa nuova comprensione delle origini genetiche comuni di diverse malattie del motoneurone è fondamentale per decifrare le origini di questi disturbi e, in ultima analisi, sviluppare terapie significative. I risultati sono stati pubblicati su Translational Neurodegeneration.
Sebbene sia la SLA che la HSP causino una progressiva disfunzione motoria, i due disturbi presentano anche caratteristiche distinte. La debolezza nella SLA può iniziare nelle braccia, nelle gambe, nella testa o nel collo. La HSP, al contrario, inizia nelle gambe. Anche i geni causali o “canonici”, per queste malattie sono in gran parte distinti.
Tuttavia, i ricercatori hanno ipotizzato che le malattie del motoneurone potessero condividere più somiglianze genetiche di quanto si pensasse in precedenza. Utilizzando uno strumento che traccia le variazioni genetiche, i ricercatori hanno identificato 423 varianti uniche che causano la malattia in 222 pazienti con SLA e 134 con HSP. Di queste, molte modifiche genetiche legate all’HSP sono state riscontrate in pazienti con SLA non familiare e viceversa.
Le varianti ultrarare aumentano il rischio di SLA e HSP
“Le varianti vengono spesso ignorate se non sono contestualmente rilevanti, come nel caso dei pazienti affetti da SLA portatori di varianti rare nei geni HSP“, spiega il primo autore e coautore Gang Wu, Ph.D., membro associato del Dipartimento di Patologia di St. Jude e direttore del Centro di Bioinformatica Applicata. “Ma analizzando un ampio set di dati con molteplici disturbi del motoneurone correlati, abbiamo scoperto che i geni associati all’HSP potrebbero anche aumentare il rischio di SLA sporadica“.
Il team ha sfruttato uno strumento di analisi sviluppato presso il St. Jude, denominato CoCoRV, per valutare l’arricchimento di varianti ultrarare che contribuiscono alla SLA e alla PHS, rispetto ai controlli sani. Lo studio ha coinvolto pazienti tipici provenienti da diversi centri di Stati Uniti, Europa e Sudafrica, che hanno partecipato allo studio Phenotype-Genotype-Biomarker del Consorzio Clinical Research in ALS and Related Disorders for Therapeutic Development (CReATe).
I ricercatori hanno riscontrato una significativa sovrapposizione nel carico di varianti ultrarare tra SLA e HSP, comprese varianti genetiche recentemente identificate come contribuenti al rischio di malattia per entrambe le condizioni. Tra queste, il gene canonico HSP AP4S1, che è risultato essere significativamente arricchito in varianti ultrarare nei pazienti con SLA di origine europea.
“Uno dei principi fondamentali alla base della creazione del Consorzio CReATe era l’idea di studiare molteplici disturbi correlati, con l’aspettativa di poter sfruttare le conoscenze di uno per comprenderne un altro“, ha affermato il coautore Michael Benatar, MD, Ph.D., del Dipartimento di Neurologia della Miller School of Medicine dell’Università di Miami. “Il lavoro pubblicato oggi sottolinea il valore di questo approccio”.
Lo studio richiede un’indagine più approfondita sui geni associati alle malattie del motoneurone, condotta in modo imparziale e un approccio aperto all’interpretazione delle mutazioni genetiche legate a specifiche patologie. Ciò aiuterà i medici a fornire un’assistenza più personalizzata ai pazienti.
Spiegano gli autori:
“Nuove evidenze suggeriscono un’intricata architettura genetica nelle malattie del motoneurone (MND), che coinvolge non solo cause monogeniche ma anche, in varia misura, alleli di rischio e contributi oligogenici o poligenici. Il potenziale di rischio genetico condiviso tra malattie correlate ci ha spinto a esaminare i contributi di varianti rare nei geni canonici e non canonici associati alla malattia in un gruppo di MND per comprendere il divario nell’ereditarietà. A tal fine, abbiamo sfruttato una coorte ben caratterizzata dello studio Phenotype-Genotype-Biomarker (PGB1) del consorzio CReATe (Clinical Research in amyotrophic lateral sclerosis and Related Disorders for Therapeutic Development). Questo studio comprende quattro principali gruppi di malattie, con la SLA e la paraplegia spastica ereditaria (HSP) che ne costituiscono la maggioranza (90,4%). Abbiamo eseguito il sequenziamento dell’intero genoma per caratterizzare le piccole varianti e le variazioni del numero di copie (CNV)“.
“Negli ultimi dieci anni sono stati compiuti notevoli progressi nella decodificazione del panorama genetico delle malattie del motoneurone come la SLA e la PSH“, ha affermato il coautore J. Paul Taylor, MD, Ph.D., VicePresidente esecutivo, Direttore scientifico e Presidente del Dipartimento di Biologia Cellulare e Molecolare di St. Jude. “Questo studio approfondisce questa causa, mostrando i contributi sovrapposti di geni canonicamente distinti, offrendo un chiaro percorso verso diagnosi e cure più accurate”.