Malattie dei telomeri: trovata la causa di malattie inspiegabili e mortali

Malattie dei telomeri: una connessione nascosta tra due attori cellulari essenziali potrebbe essere la chiave per comprendere perché alcune persone sviluppano malattie inspiegabili e potenzialmente letali. Credito: Shutterstock

Mistero risolto: gli scienziati trovano la causa di malattie inspiegabili e mortali!

Uno studio rivela che una proteina chiamata RPA è essenziale per mantenere la stabilità dei cromosomi stimolando la telomerasi.

Nuove scoperte dell’Università del Wisconsin-Madison suggeriscono che problemi con una proteina chiave che aiuta a preservare la stabilità dei cromosomi possono contribuire allo sviluppo di malattie gravi e talvolta fatali.

Lo studio, pubblicato su Science, offre nuovi indizi per identificare le mutazioni in questa proteina che potrebbero aiutare i medici a individuare determinati tumori e disturbi che colpiscono il midollo osseo.

I cromosomi (aggregati di proteine e DNA che contengono il nostro patrimonio genetico) sono protetti dai danni dai telomeri, i cappucci protettivi costituiti da sequenze ripetute di DNA e proteine all’estremità di ciascun cromosoma. Sebbene i telomeri si accorcino naturalmente con l’avanzare dell’età, alterazioni nel modo in cui si formano o si mantengono possono destabilizzare il DNA, innescando potenzialmente invecchiamento precoce e malattie.

Ricercatori del laboratorio di Ci Ji Lim, Professore di biochimica presso l’Università del Wisconsin-Madison, hanno collaborato con i colleghi del Dipartimento di Chimica dell’università per individuare proteine che interagiscono con la telomerasi, l’enzima che mantiene i telomeri. Sospettavano che difetti in queste proteine associate potessero contribuire a determinate malattie che insorgono quando i telomeri diventano anormalmente corti.

Molecola RPA — Un modello del complesso della telomerasi umana evidenzia dove si prevede che l’RPA si agganci. Tre varianti strutturali della telomerasi, che sono state collegate a pazienti con varie patologie, rientrano in questa zona di aggancio, suggerendo che queste varianti potrebbero inibire l’interazione dell’RPA con la telomerasi. Crediti: Ci Ji Lim

“Questa linea di ricerca va oltre la comprensione biochimica di un processo molecolare. Approfondisce la comprensione clinica delle malattie dei telomeri“, afferma Lim, il cui lavoro è supportato dai National Institutes of Health .

Alla scoperta del ruolo nascosto dell’RPA

I ricercatori, guidati dal dottorando Sourav Agrawal, dal ricercatore Xiuhua Lin e dal ricercatore post-dottorato Vivek Susvirkar, hanno cercato proteine che potessero interagire con la telomerasi utilizzando AlphaFold, uno strumento di apprendimento automatico che prevede la struttura 3D delle proteine e le interazioni proteina-proteina. Hanno scoperto che una molecola chiamata proteina di replicazione A (RPA) svolge un ruolo essenziale nel mantenimento dei telomeri stimolando la telomerasi. Il ruolo della RPA nella replicazione e nella riparazione del DNA è noto da tempo, ma il suo ruolo nel mantenimento di telomeri lunghi e sani negli esseri umani non era stato precedentemente confermato. Guidato dai risultati di AlphaFold, il team ha convalidato sperimentalmente che, negli esseri umani, la RPA è necessaria per stimolare la telomerasi e contribuire al mantenimento dei telomeri.

“Le loro scoperte”, afferma Lim, “hanno implicazioni immediate per alcuni pazienti affetti da malattie spesso fatali causate dall’accorciamento dei telomeri, tra cui l’anemia aplastica, la sindrome mielodisplastica e la leucemia mieloide acuta”.

“Ci sono alcuni pazienti con disturbi dei telomeri accorciati che non potevano essere spiegati con le nostre precedenti conoscenze”, spiega Lim. “Ora abbiamo una risposta alla causa sottostante di alcune di queste mutazioni della malattia dei telomeri accorciati: è il risultato dell’incapacità dell’RPA di stimolare la telomerasi“.

Spiegano gli autori:

“La telomerasi contrasta l’accorciamento dei telomeri aggiungendo ripetutamente ripetizioni di DNA alle estremità dei cromosomi. Abbiamo identificato l’eterotrimero della proteina di replicazione A (RPA) come un fattore di processività della telomerasi critico per il mantenimento dei telomeri. RPA stimola la processività della telomerasi in vitro e il modello AlphaFold prevede che RPA coinvolga una superficie telomerasica distinta da quella legata alla subunità shelterin TPP1. Guidati da queste previsioni, abbiamo ingegnerizzato mutanti della trascrittasi inversa della telomerasi a separazione di funzione (TERT) e abbiamo scoperto che la perdita della stimolazione mediata da RPA compromette l’allungamento dei telomeri, anche quando la stimolazione mediata da TPP1-POT1 rimane intatta. Inoltre, le mutazioni di TERT associate alla malattia dei telomeri corti riducono la stimolazione della telomerasi dipendente da RPA, rivelando un legame meccanicistico tra processività compromessa e telomeropatie. Nel complesso, i nostri risultati stabiliscono che l’RPA umano è un regolatore chiave della telomerasi e offrono approfondimenti molecolari sui meccanismi delle malattie correlate ai telomeri”.

Un impatto globale e test futuri

Lim e il suo team hanno ricevuto richieste da medici e scienziati di tutto il mondo che chiedevano se le malattie dei loro pazienti potessero essere il risultato di mutazioni genetiche che inibiscono la nuova funzione dell’RPA.

“Ci sono colleghi che ci contattano da Francia, Israele e Australia. Vogliono solo spiegare la causa della malattia dei telomeri corti dei loro pazienti, in modo che i pazienti e le loro famiglie possano capire cosa sta succedendo e perché“, afferma Lim. “Con l’analisi biochimica, possiamo testare la mutazione dei loro pazienti per vedere se influisce sul modo in cui l’RPA interagisce con la telomerasi e fornire ai medici informazioni sulle possibili cause delle patologie dei loro pazienti”.

Fonte: Science