Malattie autoimmuni-Immagine credit Cell.
Una proteina ingegnerizzata disattiva il tipo di cellule immunitarie più inclini a danneggiare i tessuti nell’ambito delle malattie autoimmuni come diabetedi tipo 1, epatite e della sclerosi multipla, come dimostra un nuovo studio sui topi.
In queste malattie autoimmuni, i linfociti T prendono erroneamente di mira i tessuti dell’organismo invece di invadere virus o batteri come farebbero durante le normali risposte immunitarie. I trattamenti incentrati sui linfociti T si sono rivelati elusivi perché bloccarne l’azione indebolisce in modo generalizzato il sistema immunitario e crea il rischio di infezioni e cancro.
Pubblicato online il 30 giugno sulla rivista Cell, lo studio ha rivelato che tenere strettamente insieme due gruppi proteici (complessi di segnalazione) sui linfociti T, incluso uno presente più spesso sui linfociti T coinvolti in malattie autoimmuni, disattiva tali linfociti T in modo limitato.
Guidato da ricercatori della NYU Langone Health, dell’Accademia Cinese delle Scienze e dell’Università di Zhejiang, lo studio si è basato su nuove scoperte biologiche del team per progettare un anticorpo che si legava a entrambi i complessi di segnalazione delle cellule T, il recettore delle cellule T e il checkpoint LAG-3, mantenendoli strettamente uniti ed eliminando il danno tissutale autoimmune in tre modelli murini di malattia.
Gli anticorpi sono proteine prodotte dal sistema immunitario che marcano marcatori specifici sulle cellule per essere rilevati dal sistema immunitario. Decenni fa, i ricercatori hanno imparato a progettare anticorpi per colpire determinate molecole come trattamenti e, più recentemente, anticorpi che si legano a due bersagli.
“I nostri risultati rivelano un meccanismo complesso che consente un approccio terapeutico attento alle malattie autoimmuni causate dalle cellule T, per le quali attualmente mancano immunoterapie efficaci”, dice il Dott. Jun Wang, coautore senior dello studio, Professore associato, Dipartimento di Patologia presso la NYU Grossman School of Medicine.
I risultati dello studio si basano sulla presenza sui linfociti T di recettori delle cellule T (TCR) e di checkpoint. I TCR, sebbene abbiano una forma tale da consentire l’ingresso di frammenti di batteri o virus invasori per attivare il linfocita T, vengono attivati dalle proteine dell’organismo stesso nelle malattie autoimmuni. Anche i checkpoint come LAG-3 vengono attivati da specifici partner di segnalazione, ma in questo caso hanno l’effetto opposto a quello dei TCR, sopprimendo l’attività del linfocita T.
Un altro aspetto importante per i nuovi risultati dello studio è che le molecole che attivano i TCR devono essere presentate ai recettori delle cellule T da un altro gruppo di cellule immunitarie che “inghiottiscono” sostanze estranee (ad esempio, microbiche) o corporee e mostrano sulla loro superficie, attraverso gruppi proteici chiamati complessi maggiori di istocompatibilità (MHC-II), solo i piccoli frammenti proteici che attivano un determinato TCR.
“Abbiamo scoperto che, quando la superficie di una cellula T si avvicina all’MHC-II che presenta la sua molecola di attivazione del TCR, il recettore delle cellule T si avvicina particolarmente a LAG-3“, ha affermato il co-primo autore Jasper Du, studente di medicina al terzo anno nel laboratorio del Dott. Wang. “Per la prima volta, abbiamo scoperto che questa vicinanza è fondamentale per la capacità di LAG-3 di ridurre l’attività delle cellule T”.
Meccanicisticamente, il team di ricerca ha scoperto che la vicinanza di LAG-3 gli consente di aderire debolmente a una parte del recettore delle cellule T chiamata CD3ε (come due globuli oleosi che interagiscono). Si è scoperto che questo legame esercita una pressione su CD3ε sufficiente a interromperne l’interazione con un enzima chiamato Lck, cruciale per l’attivazione delle cellule T. Teoricamente, l’MHC-II può legarsi a LAG-3 e al TCR contemporaneamente, ma non con una frequenza sufficiente a massimizzare la capacità di LAG-3 di ridurre l’attività delle cellule T, hanno affermato i ricercatori.
Inoltre, i “checkpoint” come LAG-3 vengono utilizzati dal sistema immunitario per disattivare i linfociti T quando i segnali giusti, emessi dalle cellule normali, si agganciano per prevenire l’auto-attacco (autoimmunità). Le cellule tumorali emettono molecole di segnalazione che si agganciano ai checkpoint e sabotano la capacità dei linfociti T di attaccarle. Le terapie chiamate inibitori dei checkpoint contrastano questo effetto.
LAG-3 disattiva i linfociti T, ma meno facilmente a causa delle sue esigenze spaziali rispetto a un altro checkpoint chiamato PD-1. Questa caratteristica rende gli inibitori di LAG-3 più deboli come trattamento antitumorale rispetto ai trattamenti con anticorpi inibitori di PD-1 che sono diventati un pilastro, ma probabilmente più efficaci quando il sistema immunitario è iperattivo ed è necessaria una soppressione mirata dei linfociti T per il massimo effetto sicuro.
Sulla base della loro scoperta del ruolo critico della prossimità del TCR nella funzione di LAG-3, il team di ricerca ha progettato una molecola che rafforza la prossimità LAG-3/TCR per ottenere una migliore inibizione del TCR dipendente da LAG-3 e una soppressione delle risposte dei linfociti T. Il loro anticorpo “bi-specifico” teneva insieme LAG-3 e il recettore delle cellule T più saldamente dell’MHC-II, senza dipendere da esso.
L’anticorpo bispecifico degli autori attuali, denominato LAG-3/TCR Bispecific T cell Silencer o BiTS, ha soppresso in modo efficace le risposte delle cellule T e ridotto il danno infiammatorio alle cellule produttrici di insulina (insulite) nei topi trattati con BiTS affetti da una variante del diabete di tipo 1. Nei modelli autoimmuni di epatite, il trattamento con BiTS ha ridotto l’infiltrazione delle cellule T e il danno epatico.
Considerando che i modelli di diabete e di epatite erano in gran parte guidati da un tipo di cellule T (CD8+), il team ha utilizzato anche un modello murino di sclerosi multipla, noto per essere guidato da un secondo tipo principale di cellule T (CD4+). Il team ha trattato topi predisposti a sviluppare sclerosi multipla con BiTS preventivo a breve termine prima dell’insorgenza dei sintomi della malattia, e i topi trattati con BiTS hanno mostrato una riduzione della malattia secondo una misura standard.
“Il nostro studio amplia la nostra comprensione della biologia di LAG-3 e potrebbe favorire modelli terapeutici più basati sulla prossimità e guidati dallo spazio, come BiTS, come immunoterapia per altre malattie umane”, ha affermato il co-primo autore Jia You, ricercatore scientifico nel laboratorio del Dott. Wang.
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Oltre al Dott. Wang, gli autori corrispondenti dello studio erano Jack Wei Chen del Dipartimento di Biologia Cellulare e del Dipartimento di Cardiologia presso il Second Affiliated Hospital della Zhejiang University School of Medicine in Cina; e Jizhong Lou del Laboratorio Statale Chiave di Regolazione e Intervento Epigenetico, Istituto di Biofisica, Accademia Cinese delle Scienze.