Malattie autoimmuni neurologiche-immagine: le cellule T CAAR derivate dal donatore che esprimono AChRa1, AChRb1 o AChRa1+AChRb1 cotrasdotte sono state coltivate insieme a cellule K562 ingegnerizzate per esprimere autoanticorpi specifici per AChRα1 o AChRβ1 come recettori di superficie delle cellule B (BCR), per valutare l’attivazione e la proliferazione delle cellule T. Fonte: Nature Communications
I ricercatori del DZNE e della Charité—Universitätsmedizin Berlin stanno lavorando a una terapia mirata per le malattie autoimmuni neurologiche. Finora, hanno testato con successo il loro approccio in studi su topi affetti da due di queste patologie. Il loro concetto si basa su cellule immunitarie deliberatamente modificate, le cosiddette cellule T CAAR, progettate per eliminare solo le cellule immunitarie responsabili della malattia.
l team guidato dal Professor Harald Prüß si propone di tradurre questi risultati in studi clinici e, in ultima analisi, in terapie per gli esseri umani. Attualmente, questo sviluppo è ancora in fase di laboratorio.
I risultati relativi alla miastenia grave, una malattia autoimmune neuromuscolare, sono stati pubblicati su Nature Communications.
In precedenza, i ricercatori avevano già testato il loro approccio nell'” encefalite da anticorpi anti-recettore NMDA “.
Le “malattie autoimmuni neurologiche” comprendono un gruppo di patologie con un’ampia gamma di sintomi in cui il sistema immunitario attacca il sistema nervoso del corpo stesso. In queste malattie, i globuli bianchi della famiglia dei linfociti B producono i cosiddetti autoanticorpi che si legano alle cellule del corpo, in particolare a determinate proteine presenti sulla superficie cellulare.
Le conseguenze variano a seconda della malattia: nell’encefalite da anticorpi anti-recettore NMDA, la trasmissione dei segnali tra i neuroni nel cervello viene interrotta. Nella miastenia grave, la comunicazione tra i nervi e i muscoli è compromessa. Anche gli autoanticorpi coinvolti differiscono nelle due patologie.
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Eliminazione mirata delle cellule
I trattamenti convenzionali mirano a rimuovere gli anticorpi dannosi dal sangue o a sopprimere in modo generalizzato il sistema immunitario. Sebbene ciò possa spesso alleviare i sintomi, l’effetto di solito non dura a lungo e può essere associato a effetti collaterali.
Il gruppo di ricerca guidato da Prüß sta quindi perseguendo un approccio diverso: le cellule B dannose devono essere eliminate selettivamente con l’aiuto di altre cellule immunitarie, chiamate “cellule T CAAR”, in modo che non possano più essere prodotti autoanticorpi.
Questo processo è complesso e prevede il prelievo dal sangue di cellule immunitarie specializzate, che vengono poi geneticamente modificate in modo da poter riconoscere e uccidere specificamente i linfociti B coinvolti nella malattia. Queste cellule T CAAR vengono quindi somministrate tramite infusione.
Due connettori
“Le cellule B possono secernere gli autoanticorpi problematici, ma li trasportano anche sulla loro superficie. È proprio lì che le cellule T CAAR possono legarsi, poiché le dotiamo di un meccanismo di ancoraggio specifico per questo scopo”, afferma il Dottor Niels von Wardenburg, primo autore della pubblicazione.
“Nella miastenia grave, tuttavia, la popolazione di linfociti B e autoanticorpi rilevanti per la malattia è relativamente eterogenea. Pertanto, un singolo meccanismo di aggancio non è sufficiente a catturare il maggior numero possibile di linfociti B responsabili della malattia, spiega lo scienziato.
“La situazione è più complessa rispetto all’encefalite da anticorpi anti-recettore NMDA, dove abbiamo dimostrato con successo la fattibilità del nostro approccio qualche tempo fa. Per questo motivo abbiamo ulteriormente sviluppato le nostre procedure e dotato le cellule T CAAR di due diversi accoppiamenti per gli autoanticorpi. Ciò consente loro di identificare ed eliminare in modo specifico un ampio spettro di cellule B rilevanti per la malattia“.
Verso le sperimentazioni cliniche
Le cellule immunitarie geneticamente modificate sono già state applicate con successo alla terapia del cancro da diversi anni. Questo approccio è ora in fase di sperimentazione clinica anche per le malattie autoimmuni neurologiche. Sebbene il metodo qui utilizzato, noto come terapia con cellule CAR T, sia simile a quello perseguito dagli esperti di Berlino – come dimostra il nome quasi identico – esiste una differenza fondamentale.
“La terapia convenzionale con cellule CAR-T non si limita a colpire le cellule responsabili della malattia, le cosiddette cellule autoreattive, ma si concentra anche sulle cellule che svolgono funzioni utili. Il nostro approccio è molto più specifico. Agiamo selettivamente solo contro le cellule immunitarie che causano la malattia. Per questo motivo il nostro metodo si chiama terapia CAAR-T e, a differenza dell’approccio tradizionale, si scrive con due A. Questo nome include il termine Recettore Chimerico per Autoanticorpi“, spiega von Wardenburg.
Attualmente, i ricercatori del DZNE e della Charité stanno lavorando per stabilire le condizioni necessarie per le sperimentazioni cliniche sull’uomo. Un obiettivo chiave è la produzione di cellule T CAAR in condizioni rigorosamente controllate e secondo standard di qualità definiti.
Fonte: Nature Communications