Malattia di Pelizaeus-Merzbacher, nuove speranze dalle cellule staminali

malattia di Pelizaeus-Merzbacher

Immagine, Credit: CC0 Public Domain

Due nuovi studi di un team internazionale di ricercatori riportano i progressi nell’uso delle cellule staminali per sviluppare nuove terapie per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher (PMD), una rara condizione genetica che colpisce i ragazzi e che puo’ essere fatale prima dei 10 anni.

Spesso diagnosticati alla nascita con sintomi di debolezza e difficoltà respiratorie, i progressivi problemi neurologici nella PMD sono causati da interruzioni nella formazione della mielina, uno strato grasso di isolamento che copre le fibre nervose. Ma non è chiaro perché la mielinizzazione fallisca nella malattia di Pelizaeus-Merzbacher e le terapie per aiutare a ripristinare questa sostanza vitale nel cervello sono rimaste finora fuori portata.

Negli ultimi dieci anni, gli scienziati della UC San Francisco, della Stanford University e dell’Università di Cambridge hanno condotto sforzi complementari per utilizzare le cellule staminali per sviluppare nuove terapie per invertire o prevenire la perdita di mielina nei pazienti con PMD. Due nuovi studi, uno pubblicato il 3 ottobre 2019 su Cell Stem Stem e l’altro pubblicato il 1 agosto 2019 su Stem Cell Reports, riportano rispettivamente progressi promettenti nell’utilizzo di cellule staminali derivate dal paziente per identificare nuovi farmaci PMD e negli sforzi per trattare la malattia trapiantando direttamente le cellule staminali neurali nel cervello dei pazienti.

“Insieme, questi studi avanzano nel campo della medicina delle cellule staminali mostrando come una terapia farmacologica potrebbe favorire la mielinizzazione e anche che il trapianto di cellule staminali neurali direttamente nel cervello dei ragazzi con PMD sia sicuro”, ha affermato David Rowitch, della  UCSF e dell’Università di Cambridge, autore senior di entrambi gli studi.

Grazie allo studio sulle cellule staminal, Rowitch e Marius Wernig, della Stanford University School of Medicine, hanno iniziato a comprendere meglio le cause biologiche della malattia di Pelizaeus-Merzbacher  e a cercare potenziali farmaci che potrebbero invertire la perdita di mielina. Guidati dal postdoc Hiroko Nobuta presso la UCSF, hanno raccolto cellule della pelle da ragazzi con PMD – molti dei quali hanno anche partecipato allo studio sui trapianti. I ricercatori hanno usato cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC ) tecnologia per trasformare queste cellule della pelle in cellule cerebrali che potrebbero essere studiate in piastre di laboratorio.

Il team ha scoperto che le cellule produttrici di mielina chiamate oligodendrociti derivati ​​da iPSC dei pazienti con PMD muoiono a causa della tossicità del ferro, indicando una potenziale spiegazione per il fallimento della mielinizzazione durante lo sviluppo del cervello nei bambini con PMD. Tra le altre scoperte, hanno dimostrato che questi oligodendrociti di PMD possono essere protetti rimuovendo il ferro in eccesso usando un agente chelante del ferro approvato dalla FDA chiamato Deferiprone. Gli oligodendrociti PMD protetti da Deferiprone hanno aumentato la produzione di mielina sia nelle cellule coltivate in piatti di laboratorio, sia in un modello murino di PMD.

“Questo lavoro dimostra il valore della tecnologia delle cellule staminali per chiarire i meccanismi della malattia e sviluppare potenziali terapie in laboratorio”, ha affermato Wernig, autore congiunto di Rowitch nello studio. Usando iPSC di derivazione paziente, potremmo far crescere le cellule cerebrali di un paziente in laboratorio per comprendere meglio la biologia della sua malattia e testare direttamente potenziali terapie“.

Sulla base di questi risultati promettenti, i ricercatori stanno pianificando studi clinici per testare se il Deferiprone potrebbe effettivamente rallentare o arrestare la progressione della malattia di Pelizaeus-Merzbacher.

Sicurezza a lungo termine del trapianto di cellule staminali in pazienti con PMD

Nel 2010, Rowitch e Nalin Gupta, dei Dipartimenti di Pediatria e di Chirurgia Neurologica presso l’UCSF, hanno lanciato uno sforzo pionieristico nell’uomo per testare se impiantare chirurgicamente cellule staminali neurali prodotte da Stem Cells Inc., che ha anche fornito supporto finanziario per lo studio, nel cervello dei pazienti con PMD potrebbe aiutare a ripristinare la mielina mancante.

Condotto su quattro ragazzi di età inferiore ai cinque anni con una grave forma di PMD, lo studio iniziale di Fase 1 mirava a testare la sicurezza a lungo termine di questa procedura e usare l’imaging cerebrale per valutare se i trapianti portassero a qualsiasi cambiamento nella mielinizzazione. I ricercatori non hanno riportato effetti avversi del trapianto 12 mesi dopo la procedura e hanno osservato cambiamenti nelle scansioni cerebrali MRI dettagliate che suggeriscono che si è verificata una mielinizzazione nelle aree del trapianto.

In Stem Cell Reports, Gupta e Rowitch hanno ora pubblicato un follow-up di cinque anni sul loro studio sull’impianto di cellule staminali, riportando effetti collaterali minimi nei quattro soggetti. Lo studio conferma anche che i cambiamenti della risonanza magnetica coerenti con la mielinizzazione persistevano in due dei quattro pazienti nello studio. Tuttavia, due dei pazienti hanno mostrato reazioni immunologiche alle cellule staminali neurali, suggerendo che potrebbero essere necessarie terapie immunosoppressive per studi futuri al fine di prevenire il rigetto.

“Questo studio dimostra principalmente che il trapianto di cellule può essere eseguito in sicurezza nei pazienti con malattia di Pelizaeus-Merzbacher“, ha affermato Gupta, capo della divisione di neurochirurgia pediatrica presso l’UCSF e autore corrispondente dello studio.

Fonte, Cell Stem CellStem Cell Reports