Lupus-Immagine:astratto grafico-Scoperta chemioproteomica degli inibitori SLC15A4. Credito: Nature Chemical Biology.
Gli scienziati della Scripps Research hanno sviluppato una piccola molecola che blocca l’attività di una proteina legata a malattie autoimmuni, tra cui il lupus eritematoso sistemico (LES) e il morbo di Crohn. Questa proteina, nota come SLC15A4, è stata considerata in gran parte “irremovibile”, poiché la maggior parte dei ricercatori ha lottato a lungo per isolare la proteina, determinarne la struttura o addirittura definire la sua esatta funzione all’interno delle cellule immunitarie, fino ad ora.
La ricerca, pubblicata su Nature Chemical Biology, mostra che il composto ha ridotto con successo l’infiammazione nei modelli murini di infiammazione, nonché in cellule isolate di persone con diagnosi di lupus. Ciò fornisce agli scienziati un nuovo strumento per studiare il ruolo di SLC15A4 nell’autoimmunità, nonché una potenziale nuova terapia per procedere verso ulteriori studi preclinici.
“Questo è un esempio di una proteina che è stata correlata alla malattia in vari modi, inclusa la genetica umana e vari modelli di malattia, ma nessuno era stato in grado di sviluppare piccole molecole per colpirla“, afferma l’autore senior Christopher Parker, Ph. .D., Professore associato presso il Dipartimento di Chimica della Scripps Research. “Non solo abbiamo creato un composto del genere, ma abbiamo dimostrato che può avere effetti terapeutici“.
SLC15A4 è stato caratterizzato per la prima volta nel 2010 da Bruce Beutler, MD, che all’epoca era Presidente di genetica presso lo Scripps Research (ora è presso il Southwestern Medical Center dell’Università del Texas). Il suo lavoro ha stabilito che le proteine SLC15A4 svolgono un ruolo chiave nel controllo delle risposte immunitarie e che livelli più elevati di proteine sono associati all’infiammazione. Beutler, insieme ad Ari Theofilopoulos, MD, ora Professore emerito presso il Dipartimento di Immunologia e Microbiologia, ha anche dimostrato che la rimozione del gene SLC15A4 dai topi affetti da lupus ha migliorato la loro malattia.
Da allora, altri studi hanno scoperto che SLC15A4 è presente a livelli più elevati in alcuni pazienti con lupus e morbo di Crohn e che la mutazioni SLC15A4 rende meno propensi a sviluppare queste malattie. Tuttavia, i ricercatori hanno faticato a studiare la proteina.
“Si tratta di una proteina incredibilmente complicata che è incorporata in membrane molto specifiche all’interno delle cellule immunitarie“, afferma John Teijaro, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Immunologia e Microbiologia e co-autore senior del nuovo lavoro. “Non si comporta molto bene quando la si rimuove da questo ambiente, il che rende incredibilmente difficile eseguire la maggior parte dei test tipici o degli screening farmacologici“.
Il laboratorio di Parker, tuttavia, ha aperto la strada a metodi per introdurre sonde chimiche nelle cellule viventi e analizzare quali sonde si legano a una proteina di interesse, come SLC15A4, senza mai rimuovere la proteina dal suo ambiente nella cellula. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato questo approccio per scoprire nove diversi frammenti molecolari che potrebbero legarsi alle proteine SLC15A4 all’interno delle cellule immunitarie umane. Hanno effettuato una serie di esperimenti per dimostrare che uno di questi frammenti, FFF-21, si legava fisicamente a SLC15A4 e allo stesso tempo ne impediva la funzione nel promuovere l’infiammazione.
“Ciò non solo aiuta a portare avanti la ricerca su SLC15A4, ma convalida anche il nostro approccio complessivo“, afferma Parker. “Questa strategia generale può essere applicata a molti altri bersagli farmacologici impegnativi“.
I ricercatori hanno continuato a creare dozzine di versioni modificate di FFF-21, studiando se qualcuna avesse effetti più potenti. Una variante, denominata AJ2-30, ha funzionato particolarmente bene. In diversi tipi di cellule, comprese le cellule immunitarie umane sane e le cellule di persone con lupus, AJ2-30 ha bloccato la funzione di SLC15A4 e ha fermato l’infiammazione. Quando alle cellule mancava il gene per SLC15A4, il farmaco non funzionava più, dimostrando che le sue interazioni con SLC15A4 erano fondamentali. Ulteriori esperimenti hanno rivelato che AJ2-30 non solo ha bloccato SLC15A4, ma ne ha anche causato la degradazione da parte delle cellule.
“Fino ad ora non sapevamo se il blocco farmaceutico di SLC15A4 potesse ridurre alcuni dei segni cellulari del lupus, ma in questo articolo abbiamo dimostrato che lo fa“, afferma Teijaro. “Non disponiamo ancora di dati su altre malattie, ma sospettiamo che esistano una serie di altre malattie autoimmuni per le quali una molecola come questa potrebbe essere efficace“.
Sono necessari ulteriori studi prima che l’AJ2-30 o i composti correlati possano essere testati clinicamente, ma i ricercatori affermano che la capacità di bloccare SLC15A4 apre nuove porte sia per lo studio che per il trattamento delle malattie autoimmuni. Il team sta pianificando di progettare nuove versioni migliorate del farmaco per continuare lo studio.
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Oltre a Parker e Teijaro, gli autori dello studio includono i co-primi autori Tzu-Yuan Chiu Daniel C. Lazar e Wesley W. Wang, nonché Jacob M. Wozniak, Appaso M. Jadhav, Weichao Li, Nathalia Gazaniga e Argyrios N. Theofilopoulos di Scripps Research.
Fonte: Nature Chemical Biology
