Leucemia mieloide acuta: uno studio pubblicato su Nature Cell Biology riporta una nuova vulnerabilità nella leucemia mieloide acuta (LMA) che potrebbe portare a nuove terapie per curare questo tumore riducendo al minimo i danni alle cellule sane.
I ricercatori del Baylor College of Medicine e delle istituzioni collaboratrici hanno studiato un nuovo meccanismo d’azione dei farmaci che neutralizzano le mutazioni dell’enzima FLT3.
Le mutazioni del gene FLT3 sono tra le cause genetiche più comuni della leucemia mieloide acuta (LMA). Altri ricercatori hanno dimostrato che l’inibizione di FLT3 impedisce alle cellule di LMA di dividersi e le uccide attivando un meccanismo di autodistruzione chiamato apoptosi. Tuttavia, come per molte altre terapie antitumorali, la resistenza agli inibitori di FLT3 e le recidive sono frequenti.
“Abbiamo esplorato la possibilità che gli inibitori di FLT3 portino alla morte delle cellule tumorali anche attraverso un meccanismo diverso, che potremmo sfruttare per superare la resistenza alla terapia“, dice il Dottor Daisuke Nakada, autore corrispondente, Professore titolare della cattedra Henry e Emma Meyer di genetica molecolare e umana presso la Baylor University.
Il team ha lavorato con una combinazione di modelli murini ed esperimenti su linee cellulari, nonché con campioni di leucemia mieloide acuta (LMA) derivati da pazienti e coltivati in modelli animali. Hanno scoperto che gli inibitori di FLT3 uccidono le cellule di LMA anche innescando la ferroptosi. “Questo meccanismo coinvolge la perossidazione lipidica: l’ossigeno danneggia i lipidi nelle cellule in modi che causano la morte cellulare”, ha affermato Nakada, membro del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor e borsista CPRIT. “Questa è la prima volta che FLT3 viene collegato alla ferroptosi”.
Approfondendo il meccanismo, Nakada e i suoi colleghi hanno scoperto che le proteine FLT3 mutate nelle cellule di leucemia mieloide acuta (LMA) attivano una proteina chiamata GPX4, che a sua volta previene la ferroptosi. “La GPX4 appartiene alla famiglia delle selenoproteine, note per essere coinvolte nella riduzione della perossidazione lipidica”, ha affermato Nakada. “Gli inibitori di FLT3 impediscono la produzione di selenoproteine, inclusa la GPX4. Di conseguenza, le cellule tumorali non hanno abbastanza GPX4 per prevenire la perossidazione lipidica e muoiono“.
I dati relativi ai pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno rivelato che i campioni di leucemia resistenti all’inibitore di FLT3 Gilteritinib spesso sovraesprimono geni coinvolti nella produzione di selenoproteine. Ciò suggerisce che una delle modalità con cui le cellule leucemiche potrebbero eludere il trattamento sia quella di potenziare la via metabolica delle selenoproteine.
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Nakada e i suoi colleghi hanno inoltre scoperto che la vitamina E assunta con la dieta, che attenua la ferroptosi, può ridurre significativamente l’efficacia del Gilteritinib. Questo studio evidenzia la ferroptosi come un punto debole nella leucemia mieloide acuta con mutazione FLT3 e suggerisce che un elevato apporto di vitamina E potrebbe compromettere l’efficacia degli inibitori di FLT3 sopprimendo la ferroptosi.