(Leucemia linfoblastica acuta-Immagine Credit Public Domain).
La chemioterapia ha contribuito a rendere la leucemia linfoblastica acuta (LLA) uno dei tumori infantili con più sopravvissuti. Ora, i ricercatori che lavorano negli Stati Uniti, in Germania e in Cina hanno dimostrato come i farmaci chemioterapici chiamati Tiopurine possono portare a mutazioni che predispongono i pazienti alla ricaduta.
Lo studio è stato pubblicato oggi sulla rivista Nature Cancer.
Le radici della ricaduta
Mentre il 94% dei pazienti al St. Jude con LLA sopravvive a cinque anni, la ricaduta rimane la principale causa di morte in tutto il mondo per bambini e adolescenti con la malattia.
Questo studio ha coinvolto tutti i campioni raccolti da pazienti pediatrici con LLA recidivanti negli Stati Uniti, in Cina e in Germania. I ricercatori hanno analizzato più di 1.000 campioni raccolti dai pazienti in diversi momenti del trattamento, inclusi campioni di 181 pazienti raccolti al momento della diagnosi, remissione e recidiva.
Il primo autore dellpo studio, Samuel Brady, Ph.D., del St. Jude Computational Biology, ha identificato una firma mutazionale che ha aiutato a decifrare il processo. Le firme mutazionali riflettono la storia dei cambiamenti genetici nelle cellule.
Vedi anche:Leucemia linfoblastica acuta e resistenza al trattamento
Brady e i suoi colleghi hanno collegato l’aumento delle mutazioni indotte dalla Tiopurina a geni come MSH2 che diventano mutati nella leucemia. Le mutazioni hanno inattivato un processo di riparazione del DNA chiamato riparazione del disadattamento e hanno reso la leucemia linfoblastica acuta resistente alle Tiopurine. La combinazione ha alimentato un aumento di 10 volte delle mutazioni LLA, inclusa un’alterazione nel gene oncosoppressore TP53. La mutazione, TP53 R248Q, ha promosso la resistenza a più farmaci chemioterapici, tra cui Vincristina, Daunorubicina e Citarabina.
Lavorando con due linee cellulari in laboratorio, Zhou e i suoi colleghi hanno replicato le mutazioni TP53 indotte dalla Tiopurina e la resistenza alla chemioterapia. La ricerca ha fornito la prima prova genomica diretta e sperimentale delle mutazioni della resistenza ai farmaci indotte dalla chemioterapia. “Questo studio non solo cambia le nostre considerazioni sul trattamento della LLA, ma offre anche la possibilità di studiare meccanicamente come la riparazione difettosa del DNA genera mutazioni resistenti ai farmaci”, ha detto Zhou.
Il ruolo della chemioterapia nella recidiva della leucemia linfoblastica acuta
I ricercatori stimano che le mutazioni indotte dal trattamento svolgano un ruolo nel 25% delle recidive pediatriche della LLA. L’8% dei pazienti in questo studio aveva evidenza della firma di riparazione del disallineamento associata alla Tiopurina.
“In futuro, potrebbe essere possibile monitorare il midollo osseo durante il trattamento come un modo per rilevare queste firme mutazionali abbastanza presto da aiutare a identificare i pazienti a rischio che potrebbero essere candidati a terapie emergenti come le cellule CAR- T “, ha detto Zhang. Ma i ricercatori hanno sottolineato che i benefici del trattamento con Tiopurina superano i rischi, osservando che la maggior parte dei pazienti non è influenzata dalle mutazioni indotte dalla Tiopurina.
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