Enzima APOBEC3G-Immagine tridimensionale del nucleo di una cellula tumorale ottenuta dal Dr. Faltas e dal suo team mostra la proteina APOBEC3G (verde) all’interno del nucleo (blu). Credito: Weill Cornell Medicina.
L’enzima APOBEC3G che difende le cellule umane dai virus può aiutare a guidare l’evoluzione del cancro verso una maggiore malignità causando una miriade di mutazioni nelle cellule tumorali, secondo uno studio condotto dai ricercatori della Weill Cornell Medicine. La scoperta suggerisce che l’enzima potrebbe essere un potenziale bersaglio per futuri trattamenti contro il cancro.
Nel nuovo studio, pubblicato l’8 dicembre su Cancer Research, gli scienziati hanno utilizzato un modello preclinico di cancro alla vescica per studiare il ruolo dell’enzima chiamato APOBEC3G nella promozione della malattia e hanno scoperto che aumenta significativamente il numero di mutazioni nelle cellule tumorali, aumentando la diversità genetica dei tumori della vescica e causando accelerazione della mortalità.
“I nostri risultati suggeriscono che APOBEC3G offre un grande contributo all’evoluzione del cancro alla vescica e dovrebbe essere considerato come un obiettivo per future strategie di trattamento“, ha detto l’autore senior dello studio Dr. Bishoy M. Faltas, assistente Professore di biologia cellulare e dello sviluppo presso Weill Cornell Medicine e oncologo specializzato in tumori uroteliali presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
La famiglia di enzimi APOBEC3 è in grado di mutare l’RNA o il DNA, modificando chimicamente un nucleotide della citosina (lettera “C” nel codice genetico). Ciò può provocare un nucleotide errato in quella posizione. I ruoli normali di questi enzimi, incluso APOBEC3G, sono combattere i retrovirus come l’HIV: tentano di ostacolare la replicazione virale mutando le citosine nel genoma virale.
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La pericolosità intrinseca di questi enzimi suggerisce che devono essere in atto meccanismi per impedire loro di danneggiare il DNA cellulare. Tuttavia, a partire da circa un decennio fa, i ricercatori che utilizzavano nuove tecniche di sequenziamento del DNA hanno iniziato a trovare ampie mutazioni di tipo APOBEC3 nel DNA cellulare nel contesto del cancro.
In uno studio del 2016 su campioni di tumore della vescica umana, il Dottor Faltas, che è anche Direttore della ricerca sul cancro alla vescica presso l’Englander Institute for Precision Medicine e membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center, ha scoperto che un’alta percentuale delle mutazioni in questi tumori erano correlati ad APOBEC3 e che queste mutazioni sembravano avere un ruolo nell’aiutare i tumori a eludere gli effetti della chemioterapia.
Tali scoperte indicano la possibilità che i tumori generalmente sfruttino gli APOBEC3 per mutare i loro genomi. Questo potrebbe aiutarli non solo ad acquisire tutte le mutazioni necessarie per la crescita cancerosa, ma anche ad aumentare la loro capacità di diversificarsi e “evolversi” in seguito, consentendo un’ulteriore crescita e diffusione nonostante le difese immunitarie, i trattamenti farmacologici e altri fattori avversi.
Nel nuovo studio, il Dottor Faltas e il suo team, incluso il primo autore Dr. Weisi Liu, un ricercatore associato post-dottorato, hanno affrontato il ruolo specifico di APOBEC3G nel cancro della vescica con esperimenti diretti di causa ed effetto.
APOBEC3G è un enzima umano non trovato nei topi, quindi il team ha eliminato il gene per l’unico enzima di tipo APOBEC3 nei topi, sostituendolo con il gene per APOBEC3G umano. I ricercatori hanno osservato che quando questi topi APOBEC3G sono stati esposti a una sostanza chimica che promuove il cancro alla vescica che imita gli agenti cancerogeni nel fumo di sigaretta, è diventata molto più probabile che sviluppino questa forma di cancro (il 76% ha sviluppato il cancro) rispetto ai topi il cui gene APOBEC è stato colpito, eliminato e non sostituito (il 53% ha sviluppato il cancro). Inoltre, durante un periodo di osservazione di 30 settimane, tutti i topi knockout sono sopravvissuti, mentre quasi un terzo dei topi APOBEC3G è morto di cancro.
Con loro sorpresa, i ricercatori hanno scoperto che APOBEC3G nelle cellule di topo era presente nel nucleo, dove il DNA cellulare è conservato utilizzando una tecnica di microscopia di “sezionamento ottico”. In precedenza, si pensava che questa proteina risiedesse solo al di fuori del nucleo. I ricercatori hanno anche scoperto che i tumori della vescica dei topi APOBEC3G avevano circa il doppio del numero di mutazioni rispetto ai tumori nei topi knockout.
Identificando la specifica firma mutazionale di APOBEC3G e mappandola nei genomi del tumore, il team ha trovato ampie prove che l’enzima aveva causato un carico mutazionale maggiore e una diversità genomica nei tumori, probabilmente spiegando la maggiore malignità e mortalità nei topi APOBEC3G. “Abbiamo visto una firma mutazionale distinta causata da APOBEC3G in questi tumori che è diversa dalle firme causate da altri membri della famiglia APOBEC3”, ha affermato il Dott. Liu.
Infine, i ricercatori hanno cercato la firma mutazionale di APOBEC3G in un database di DNA tumorale umano ampiamente utilizzato, The Cancer Genome Atlas, e hanno scoperto che queste mutazioni sembrano essere comuni nei tumori della vescica e sono collegate a esiti peggiori.
“Questi risultati informeranno gli sforzi futuri per limitare o guidare l’evoluzione del tumore prendendo di mira gli enzimi APOBEC3 con i farmaci”, ha affermato il Dott. Faltas.
Fonte:Cancer Research
