Ritmi circadiani-immagine: astratto grafico Credito: Cell Metabolism (2025).
Il nostro corpo segue un ciclo naturale di 24 ore, noto come ritmo circadiano, che influenza tutto, dal sonno al metabolismo. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che alcuni geni fondamentali dell’orologio circadiano contribuiscono a regolare questi ritmi, un nuovo studio condotto dai ricercatori del Baylor College of Medicine rivela che esiste un ulteriore livello di regolazione: la dieta interagisce con il patrimonio genetico di un individuo, influenzando i modelli giornalieri di attività genica nel fegato, in particolare quelli relativi al metabolismo dei grassi.
Questi risultati, pubblicati su Cell Metabolism, rivelano un aspetto temporale precedentemente sottovalutato delle interazioni tra genetica e ambiente nella regolazione del metabolismo lipidico, con implicazioni per le variazioni individuali nella suscettibilità alle malattie associate all’obesità e nella cronoterapia personalizzata, ovvero l’allineamento degli interventi medici con i ritmi circadiani naturali del corpo.
‘“Il nostro studio fornisce nuove risposte alla domanda: Perché alcune persone ingrassano più facilmente o sviluppano problemi al fegato mentre altre no, anche se seguono diete simili?“, ha affermato l’autore corrispondente, il Dott. Dongyin Guan, Professore associato di medicina, endocrinologia e biologia molecolare e cellulare presso il Baylor. Guan è anche membro del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor.
“Abbiamo scoperto che le differenze genetiche individuali influenzano la tempistica dell’attività genica nel fegato in risposta al cibo“, ha affermato il co-autore Dr. Ying Chen, ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Guan. “Geni e dieta lavorano insieme per modellare il ritmo giornaliero del fegato, che a sua volta può influenzare il modo in cui i grassi vengono elaborati e immagazzinati”.
I ricercatori hanno studiato campioni di fegato umano e due ceppi di topi con background genetici diversi. Hanno osservato come i geni nel fegato si attivano e si disattivano durante il giorno e come questo cambia quando i topi vengono alimentati con una dieta ricca di grassi.
Per esplorare i meccanismi molecolari alla base di questa collaborazione tra dieta e genetica, il team ha anche esaminato le interazioni 3D tra regioni del DNA. Hanno studiato come gli “enhancer”, ovvero i geni che potenziano l’attività genica, si collegano ai “promotori”, che avviano l’attività genica, in modo dipendente dal tempo.
Guan e i suoi colleghi hanno scoperto che la variazione genetica contribuisce ai modelli di attività genica giornaliera sia negli esseri umani che nei topi. Negli esseri umani, migliaia di geni mostravano un’attività ritmica solo in persone con specifiche varianti genetiche.
“Abbiamo anche scoperto che la dieta modifica il ritmo dell’espressione genica nel fegato del topo, ma in modo diverso per i diversi geni“, ha affermato Dishu Zhou, co-autore principale dello studio e assistente di ricerca nel laboratorio Guan. “Quando i topi venivano alimentati con una dieta ricca di grassi, l’attività dei geni epatici cambiava, ma non allo stesso modo per tutti i geni. Alcuni geni mantenevano il loro ritmo, altri lo perdevano e altri lo guadagnavano”.
È sorprendente che la genetica e la nutrizione lavorino insieme per controllare oltre l’80% delle interazioni ritmiche tra potenziatore e promotore.
“Abbiamo identificato il gene ESRRγ come un regolatore non canonico dell’orologio circadiano, il che significa che non fa parte della famiglia dei geni che regolano il ritmo circadiano, ma svolge comunque un ruolo significativo nella regolazione dei ritmi quotidiani”, ha affermato Guan. “I topi privi di ESRRγ hanno perso molte di queste connessioni ritmiche nel fegato e hanno mostrato un metabolismo dei grassi alterato“.
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I risultati mostrano che il metabolismo dei grassi è sensibile al tempo e dipendente dai geni. Nei topi con background genetici diversi, la dimensione delle goccioline di grasso nel fegato variava nel corso della giornata, ma solo in quelli con ESRRγ attivo. Ciò suggerisce che il patrimonio genetico individuale potrebbe influenzare non solo il modo in cui l’organismo gestisce i grassi, ma anche il momento in cui lo fa.
Spiegano gli autori:
“L’orologio circadiano controlla i processi ritmici delle 24 ore. Tuttavia, il modo in cui le variazioni genetiche al di fuori dei geni dell’orologio influenzano i ritmi diurni periferici rimane in gran parte sconosciuto. In questo studio, scopriamo che la variazione genetica contribuisce a diversi modelli diurni di espressione genica epatica sia negli esseri umani che nei topi. Le sfide nutrizionali alterano la ritmicità dell’espressione genica nel fegato di topo in modo specifico per ceppo. Sorprendentemente, genetica e nutrizione controllano in modo interdipendente oltre l’80% delle interazioni geniche ritmiche e tra enhancer e promotori (E-PI), con un regolatore dell’orologio non canonico, il recettore gamma correlato agli estrogeni (ESRRγ), che emerge come un fattore di trascrizione di primo piano durante il motif mining. Il knockout di Esrrγ abolisce i processi metabolici specifici del ceppo in risposta alla dieta nei topi, mentre i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) associati all’espressione genica ritmica sono arricchiti negli E-PI nei fegati umani steatosici e correlano con i tratti del metabolismo lipidico. Questi risultati rivelano un aspetto temporale dell’interazione genetica-ambiente nella regolazione dei tratti metabolici lipidici, precedentemente sottovalutato, con implicazioni per le variazioni individuali nella suscettibilità alle malattie associate all’obesità e nella cronoterapia personalizzata”.
Questo studio si è concentrato sul metabolismo del fegato e dei grassi, ma gli autori propongono che gli stessi principi possano essere applicati ad altri organi e patologie. I risultati non solo forniscono una migliore comprensione dei cambiamenti metabolici quotidiani, ma supportano anche la possibilità di una cronoterapia personalizzata, ovvero la possibilità di adattare gli orari dei pasti o di programmare farmaci o altri trattamenti in base al profilo genetico di una persona per ottimizzare i risultati di salute.
Fonte:Cell Metabolism