L’analisi di una singola cellula rivela come le cellule di melanoma resistono all’immunoterapia

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Immgine Credit: Broad Institute of MIT and Harvard.

Un nuovo studio dimostra che l’analisi di una singola cellula rivela come le cellule di melanoma resistono all’immunoterapia.

Scatenare il sistema immunitario per combattere i tumori – un approccio abilitato dall’immunoterapia – ha portato a risultati notevoli in alcuni pazienti oncologici, ma in molti altri le cellule tumorali eludono il trattamento e continuano a diffondersi. Ora, un team guidato da ricercatori del Broad Institute del MIT e di Harvard e Dana-Farber Cancer Institute ha identificato un modello di espressione genica che le cellule di melanoma umano utilizzano per resistere all’immunoterapia e ha dimostrato un approccio terapeutico di combinazione che potrebbe superare questa resistenza.

ll documento, pubblicato oggi su Cell, appare insieme a uno studio di immunoterapia condotto da un gruppo di ricerca separato del Broad Institute e del Massachusetts General Hospital.

“Con ulteriori dati, speriamo che i metodi e la terapia di combinazione specifica identificati nel nostro studio possano avere un beneficio reale per i pazienti”, ha detto l’autore senior Benjamin Izar, Prof. di medicina e oncologo presso il Dana-Farber Cancer Institute e postdottorato fellow presso il Broad Institute. Lui e Aviv Regev, Direttore del Klarman Cell Observatory al Broad Institute, Professore di biologia al MIT e ricercatore HHMI, sono co-autori senior dell’articolo.

Il nostro team ha mappato un panorama ad alta risoluzione del melanoma resistente all’immunoterapia“, ha aggiunto Regev. “Abbiamo scoperto un programma di espressione genica che può aiutare a prevedere la resistenza all’immunoterapia prima ancora che inizi il trattamento e un potenziale modo per invertire questo programma al fine di ritardare o contrastare tale resistenza”.

Usando dati di sequenziamento dell’RNA a singola cellula, i ricercatori hanno analizzato migliaia di cellule di melanoma da più di 30 pazienti con melanoma, la metà dei quali mostrava resistenza alle immunoterapie. Il team ha identificato un modello di espressione genica distinto correlato con una ridotta presenza di cellule T nel tumore e altre caratteristiche di resistenza immunitaria.

Misurando i livelli di questo “programma di resistenza” prima del trattamento, il team potrebbe predire come i tumori risponderebbero all’immunoterapia, affrontando quindi una importante sfida clinica nel campo dell’immunoterapia. Questa analisi è stata condotta in più ampie coorti indipendenti di pazienti affetti da melanoma, riuniti in collaborazione con i colleghi del Massachusetts General Hospital e dell’Università di Essen in Germania. E in un’altra coorte di pazienti, il gruppo ha mostrato che le cellule tumorali amplificano ulteriormente questo programma quando sono esposte all’immunoterapia.

Il programma di resistenza includeva segnali che sono tratti distintivi dell’evasione dal sistema immunitario. 

Le cellule anormali hanno tipicamente sostanze sulla loro superficie, chiamate antigeni, che permettono alle cellule T di entrare e distruggerle. Ma le cellule tumorali resistenti sono in grado di ridurre i livelli di antigene e nascondersi al sistema immunitario e  ridurre anche gli enzimi attaccati dalle cellule T, rendendo inefficace un assalto se si verifica. Altri geni espressi in questo programma includono quelli che causano proliferazione indebita delle cellule.

“Abbiamo scoperto che più meccanismi di evasione immunitaria e altri segni distintivi della crescita del cancro sono fortemente co-regolati l’uno con dll’altro in questo programma di resistenza“, ha detto Livnat Jerby, un borsista postdottorato nel laboratorio di Regev e primo autore dell’articolo. “Alcune mutazioni in questi percorsi sono già state segnalate per conferire resistenza all’ immunoterapia, ma qui dimostriamo che esiste un programma regolatore condiviso che controlla la loro espressione“.

Una volta che i ricercatori hanno compreso questa strategia molecolare, hanno iniziato a esplorare modi per sopprimerla e sensibilizzare le cellule tumorali del melanoma all’immunoterapia. I dati raccolti da centinaia di linee di cellule umane, hanno predetto che una classe di farmaci antitumorali chiamati inibitori CDK4 / 6, che sono già noti per sopprimere la proliferazione cellulare, potrebbe in parte invertire il programma di resistenza nelle cellule.

In un modello murino di melanoma estremamente resistente all’immunoterapia – che ha espresso il programma di resistenza recentemente scoperto ad alti livelli – gli inibitori CDK4 / 6 hanno migliorato notevolmente le risposte all’immunoterapia e l’approccio combinato ha rallentato o eradicato i tumori in circa la metà dei topi.

“Non è chiaro quali possano effettivamente essere tutte le attività di CDK4, ma i nostri dati indicano che potrebbe essere un “regolatore principale” di questo programma di resistenza“, ha detto Jerby.

Sulla base di questo lavoro, i ricercatori stanno portando avanti una sperimentazione clinica per testare ulteriormente i loro risultati. “Il nostro lavoro, insieme a quello dei colleghi che studiano gli effetti degli inibitori CDK4 / 6 nel cancro al seno e in altre malattie, fornisce una base logica per esplorare la terapia combinata con inibitori del checkpoint immunitario”, ha detto Izar. “È emozionante vedere che il nostro lavoro può effettivamente tradursi in clinica e fare la differenza per i pazienti con melanoma resistente”.

Fonte: Mediclxpress

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