HomeSaluteCervello e sistema nervosoL'Alzheimer: bassi livelli di beta amiloide la causa?

L’Alzheimer: bassi livelli di beta amiloide la causa?

Una nuova ricerca dell’Università di Cincinnati rafforza l’ipotesi che il morbo di Alzheimer sia causato da un calo dei livelli di una specifica proteina, contrariamente a una teoria prevalente che è stata recentemente messa in discussione.

I ricercatori dell’UC guidati da Alberto Espay, MD e Andrea Sturchio, MD, in collaborazione con il Karolinska Institute in Svezia, hanno pubblicato la ricerca il 4 ottobre sul Journal of Alzheimer’s Disease.

Mettere in discussione l’ipotesi dominante

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La ricerca si concentra su una proteina chiamata beta-amiloide. La proteina svolge normalmente le sue funzioni nel cervello in una forma solubile, cioè solubile in acqua, ma a volte si indurisce in grumi, noti come placche amiloidi.

La saggezza convenzionale nel campo della ricerca sull’Alzheimer da oltre 100 anni affermava che l‘Alzheimer era causato dall’accumulo di placche amiloidi nel cervello. Ma Espay e i suoi colleghi hanno ipotizzato che le placche siano semplicemente una conseguenza della diminuzione dei livelli di beta-amiloide solubile nel cervello. Questi livelli diminuiscono perché la proteina normale, in situazioni di stress biologico, metabolico o infettivo, si trasforma nelle placche amiloidi anomale.

“Il paradosso è che così tanti di noi accumulano placche nel cervello con l’avanzare dell’età, eppure così pochi di noi con placche sviluppano la demenza“, ha affermato Espay, Professore di neurologia presso l’UC College of Medicine, direttore e presidente dotato del James J. e Joan A. Gardner Family Center for Parkinson’s Disease and Movement Disorders presso l’UC Gardner Neuroscience Institute e un medico della UC Health. “Eppure le placche rimangono al centro della nostra attenzione in quanto si riferiscono allo sviluppo di biomarcatori e alle strategie terapeutiche”.

Espay ha osservato che molti studi di ricerca e studi clinici nel corso degli anni hanno mirato a ridurre le placche amiloidi nel cervello e alcuni hanno ridotto le placche, ma fino all’annuncio del 27 settembre di una sperimentazione positiva da parte di Biogen ed Eisai (lecanemab), nessuno ha rallentato la progressione del morbo di Alzheimer. Ancora più importante, a sostegno della loro ipotesi, in alcuni studi clinici che hanno ridotto i livelli di beta-amiloide solubile, i pazienti hanno mostrato un peggioramento degli esiti clinici.

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“Penso che questa sia probabilmente la migliore prova che ridurre il livello della forma solubile della proteina può essere tossico”,ha affermato Sturchio, primo autore del rapporto e istruttore di ricerca aggiunto presso l’UC’s College of Medicine. “Al termine, i pazienti sono peggiorati”.

Risultati della ricerca

Precedenti ricerche del team hanno scoperto che, indipendentemente dall’accumulo di placche nel cervello, le persone con alti livelli di beta-amiloide solubile erano cognitivamente normali, mentre quelle con bassi livelli della proteina avevano maggiori probabilità di avere un deterioramento cognitivo .

Nel presente studio, il team ha analizzato i livelli di beta-amiloide in un sottogruppo di pazienti con mutazioni che predicono una sovraespressione delle placche amiloidi nel cervello, che si pensa li renda più propensi a sviluppare il morbo di Alzheimer.

“Uno dei più forti supporti all’ipotesi di tossicità amiloide era basato su queste mutazioni”, ha detto Sturchio. “Abbiamo studiato quella popolazione perché offre i dati più importanti”.

Anche in questo gruppo di pazienti ritenuti più a rischio di Alzheimer, i ricercatori hanno trovato risultati simili a quelli dello studio sulla popolazione generale.

“Quello che abbiamo scoperto è che gli individui che già accumulano placche nel cervello che sono in grado di generare alti livelli di beta-amiloide solubile hanno un rischio inferiore di evolvere in demenza in un arco di tre anni“, ha detto Espay.

La ricerca ha scoperto che con un livello base di beta-amiloide solubile nel cervello superiore a 270 picogrammi per millilitro, le persone possono rimanere cognitivamente normali indipendentemente dalla quantità di placche amiloidi nel cervello.

“È fin troppo logico, se sei distaccato dai pregiudizi che abbiamo creato per troppo tempo, che un processo neurodegenerativo sia causato da qualcosa che perdiamo, l’amiloide-beta, piuttosto che da qualcosa che otteniamo, ossia le placche amiloidi”, ha detto Espay. “La degenerazione è un processo di perdita e ciò che perdiamo risulta essere molto più importante”.

Vedi anche:Alzheimer: nuovo farmaco rallenta il declino cognitivo. E’ una svolta?

Prossimi passi

Sturchio ha affermato che la ricerca sta andando avanti per studiare se l’aumento dei livelli di beta-amiloide solubile nel cervello sia una terapia benefica per i pazienti con Alzheimer.

Espay ha affermato che sarà importante garantire che i livelli elevati della proteina introdotta nel cervello non si trasformino in placche amiloidi, poiché la versione solubile della proteina è necessaria affinché la normale funzione abbia un impatto nel cervello.

Su scala più ampia, i ricercatori hanno affermato di ritenere che un’ipotesi simile su ciò che causa la neurodegenerazione possa essere applicata ad altre malattie tra cui il Parkinson e la malattia di Creutzfeldt-Jakob, con la ricerca in corso anche in queste aree.

Ad esempio, nel morbo di Parkinson, una normale proteina solubile nel cervello chiamata alfa-sinucleina può indurirsi in un deposito chiamato corpo di Lewy. I ricercatori ipotizzano che il Parkinson non sia causato da corpi di Lewy che si aggregano nel cervello, ma piuttosto da una diminuzione dei livelli di alfa-sinucleina normale e solubile.

“Stiamo sostenendo che ciò che potrebbe essere più significativo in tutte le malattie degenerative è la perdita di proteine ​​​​normali piuttosto che la frazione misurabile di proteine ​​​​anormali”, ha affermato Espay. “L’effetto netto è una perdita, non un guadagno di proteine, poiché il cervello continua a ridursi con il progredire di queste malattie”.

Espay ha affermato di immaginare un futuro con due approcci per il trattamento delle malattie neurodegenerative: medicina di soccorso e medicina di precisione.

La medicina di salvataggio assomiglia al lavoro attuale, studiando se l’aumento dei livelli di proteine ​​chiave come l’amiloide-beta porta a risultati migliori.

“È interessante notare che il Lecanemab, il farmaco anti-amiloide recentemente segnalato come benefico, fa qualcosa che la maggior parte degli altri trattamenti anti-amiloide non fa oltre a ridurre l’amiloide: aumenta i livelli di beta-amiloide solubile”, ha detto Espay.

In alternativa, la medicina di precisione implica approfondire la comprensione di ciò che sta causando in primo luogo la diminuzione dei livelli di beta-amiloide solubile, che si tratti di un virus, di una tossina, di una nanoparticella o di un processo biologico o genetico. Se la causa principale viene affrontata, i livelli della proteina non dovrebbero essere aumentati perché non ci sarebbe alcuna trasformazione da proteine ​​normali solubili a placche amiloidi.

Espay ha affermato che la medicina di precisione terrà conto del fatto che non esistono due pazienti uguali, fornendo trattamenti più personalizzati. I ricercatori stanno facendo progressi nella medicina di precisione attraverso il Cincinnati Cohort Biomarker Program, un progetto che mira a dividere le malattie neurodegenerative per sottotipi biologici al fine di abbinare le terapie basate sui biomarcatori a quelle che più probabilmente ne trarranno beneficio.

“Il Cincinnati Cohort Biomarker Program è dedicato a lavorare per implementare il primo successo nella medicina di precisione in questo decennio”, ha affermato Espay. “Riconoscendo i sottotipi biologici, infettivi e tossici di Parkinson e Alzheimer, avremo trattamenti specifici che possono rallentare la progressione nelle persone colpite”.

Fonte: Journal of Alzheimer’s Disease 

 

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