Proteomica-Immagine Credit Public Domain-
Un test che profili ampiamente le proteine presenti nel sangue potrebbe guidare una gestione più tempestiva ed efficace delle malattie cardiovascolari.
Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte in tutto il mondo. Il livello di pericolo dipende da molti fattori di rischio, ma attualmente i medici hanno solo una manciata di ampi indicatori clinici – come la pressione sanguigna, i livelli di colesterolo o il diabete – per informare una prognosi e indirizzare i pazienti verso un’adeguata cura preventiva.
Nell’aprile 2022, Stephen Williams, chief medical officer presso SomaLogic, società di biotecnologie con sede a Boulder, in Colorado, ha condotto uno studio multinazionale, che ha dimostrato il potere e la promessa di una strategia prognostica alternativa. I ricercatori hanno utilizzato una piattaforma di proteomica per identificare e convalidare una serie di biomarcatori che forniscono collettivamente una finestra sulla salute del cuore di una persona. Il pannello risultante di proteine ha superato i punteggi di rischio clinico esistenti e ha rivelato un sottogruppo di pazienti ad altissimo rischio con una probabilità superiore al 43% di sperimentare un evento cardiovascolare, come un infarto o un ictus, entro i prossimi quattro anni (Williams, et al Sci Tran Med 14, 2022).
Un numero crescente di studi sta evidenziando come le informazioni sul proteoma umano – l’insieme di tutte le proteine del corpo – possano guidare la diagnosi, il trattamento e la comprensione medica delle malattie cardiovascolari. Armati dei giusti biomarcatori proteici, i medici potrebbero presto disporre degli strumenti di cui hanno bisogno per fornire cure preventive e interventistiche altamente specifiche per il paziente.
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Firme della salute del cuore
Williams ritiene che le proteine siano biomarcatori ideali per valutare la salute. “Le reti proteiche si sono evolute per trasmettere informazioni da un sistema biologico a un altro e sono l’obiettivo del 95% di tutti i farmaci conosciuti”, afferma. Le informazioni veicolate dalle proteine sono informate da fattori genetici che contribuiscono al rischio di malattia, ma anche influenzate dallo stile di vita e da fattori ambientali, fornendo un indicatore in tempo reale dello stato fisiologico di una persona.
Tuttavia, l’analisi del proteoma può essere impegnativa. Uno dei metodi più utilizzati è la spettrometria di massa (MS), che tuttavia, non è sempre l’ideale per applicazioni diagnostiche e prognostiche cliniche. Peter Ganz, cardiologo dell’Università della California, San Francisco e co-autore principale dello studio di proteomica, sottolinea che la MS è lenta e manca della gamma dinamica per un’efficace scoperta di biomarcatori. “Se fai un esperimento non mirato, puoi misurare le proteine che sono molto abbondanti, ma non puoi misurare le proteine a basse concentrazioni“, dice. “Molte delle proteine clinicamente più interessanti possono essere piuttosto scarse in un campione”.
SomaLogic sta affrontando questo problema assemblando librerie di “aptameri modificati a bassa velocità” o reagenti SOMAmer®. Queste molecole a base di DNA modificate chimicamente sono selezionate e progettate per legarsi e rimanere strettamente legate a specifici bersagli proteici. I reagenti SOMAmer vengono applicati ai campioni clinici nel contesto dei test SomaScan®, che possono essere utilizzati per rilevare simultaneamente fino a 7.000 diverse proteine che coprono un intervallo dinamico di dieci ordini di grandezza, dalle concentrazioni femtomolari a quelle micromolari. E in modo critico, il test è molto più veloce della SM. “Stiamo conducendo studi sulla popolazione in cui abbiamo migliaia di individui coinvolti”, afferma Ganz. “Con la SM, mi ci vorrebbe una vita per provare ad analizzarli – qui, possiamo farlo in poche settimane”.
Profiling delle proteine dei pazienti
Lo studio di proteomica di Williams e Ganz ha utilizzato il SomaScan Assay per analizzare campioni di plasma di quasi 23.000 persone. Hanno applicato l’apprendimento automatico per sviluppare un modello di valutazione del rischio basato su 27 biomarcatori proteici, che hanno convalidato con campioni di plasma di oltre 11.000 persone in più. Il modello risultante si è rivelato ampiamente applicabile a persone di diverso sesso, razza e origine nazionale. Tuttavia, questa non è solo un’istantanea statica del rischio; la strategia di punteggio rispondeva anche ai cambiamenti dello stile di vita e delle cure mediche, riflettendo i conseguenti miglioramenti o diminuzioni dell’apparente salute cardiovascolare.
Williams è particolarmente entusiasta di quest’ultimo aspetto del lavoro, che evidenzia il potenziale dell’utilizzo di questo pannello proteico come “marcatore surrogato” per studiare la risposta ai farmaci negli studi clinici: per vedere se la malattia di un paziente sta migliorando o peggiorando. “In oncologia, ci sono endpoint surrogati come la sopravvivenza libera da progressione utilizzata all’inizio dello sviluppo per eliminare i farmaci che non funzionano”, afferma. “In CVD, devi aspettare i risultati”. Questo rende tali prove lente e costose. SomaLogic sta collaborando con la Food and Drug Administration degli Stati Uniti per ottenere l’autorizzazione normativa per l’uso del suo dosaggio come misura di esito.
Il SomaScan Assay viene utilizzato anche per affrontare questioni relative a specifici sottotipi di CVD. Ad esempio, nel 2020, il cardiologo Ali Javaheri della Washington University di St Louis ha utilizzato questa piattaforma per confermare che una proteina chiamata apolipoproteina M svolge un ruolo di primo piano nella protezione contro l’insufficienza cardiaca e ha identificato un percorso molecolare attraverso il quale può esercitare questo effetto. E Yuichi Shimada, uno specialista CVD presso la Columbia University di New York City, ha utilizzato questa strategia di proteomica per scoprire le reti biologiche coinvolte nella cardiomiopatia ipertrofica (HCM), una malattia genetica che mette i giovani a rischio di morte cardiaca improvvisa. «Abbiamo chiarito che una specifica via di segnalazione, Ras-MAP, è sovraregolata nell’HCM e ha un valore prognostico in termini di previsione di futuri eventi cardiovascolari», afferma Shimada.
Queste analisi possono anche rivelare sottocategorie sottili ma clinicamente importanti della malattia. Javaheri osserva che i pazienti con insufficienza cardiaca vengono spesso diagnosticati in base alla frazione di eiezione ventricolare sinistra, che misura la quantità di sangue pompato dal cuore per battito. Ma questo non colpisce tutti i pazienti. “La proteomica offre un modo di fenotipizzare il paziente diverso e probabilmente con una risoluzione più elevata”, afferma Javeheri. Shimada sta riscontrando vantaggi simili nell’utilizzo dell’analisi proteomica per classificare i pazienti con HCM e guidare il trattamento individualizzato; il suo team ha trovato un sottotipo HCM specificamente associato all’iperattivazione del percorso Ras-MAPK. “Esiste già un inibitore specifico di questo percorso Ras-MAPK“, afferma Shimada, “questo potrebbe tradursi in un’efficace terapia mirata per alcuni pazienti“.
Spazio per crescere
Questo è solo l’inizio per la proteomica clinica. La prossima iterazione della piattaforma SomaScan, prevista per il rilascio nel 2023, comprenderà 10.000 proteine, ma rappresenta ancora meno della metà dell’intero proteoma umano. Williams sottolinea che man mano che il test è cresciuto, ha continuato a guadagnare potere predittivo. “Poiché abbiamo aggiunto più proteine, è altrettanto probabile che la nostra piattaforma di apprendimento automatico le scelga come le proteine più informative“, afferma.
Una copertura proteomica più ampia con un test unificato renderà anche più facile studiare l’interazione delle CVD con condizioni associate come il diabete o la malattia renale cronica. “Da un singolo campione di sangue”, dice Ganz, “si può determinare contemporaneamente il rischio di molte malattie”.
Fonte: Nature
