Mitossiperilisi-immagine: abstract grafico. Crediti: Cell
In diverse patologie, tra cui infezioni e tumori, l’attivazione del sistema immunitario innato e la carenza di nutrienti si verificano contemporaneamente. Uno studio del St. Jude Children’s Research Hospital, pubblicato su Cell, ha scoperto che questa combinazione causa un tipo unico di morte cellulare, chiamata mitossiperilisi.
La ricerca ha rivelato che i mitocondri persistono vicino alla membrana cellulare, causando danni ossidativi locali che portano all’autodistruzione delle cellule, regolati da specifiche vie di segnalazione infiammatoria e metabolica. Hanno anche scoperto che questo tipo di morte cellulare può essere attivato terapeuticamente nei modelli tumorali per far regredire i tumori, evidenziando potenziali implicazioni per i trattamenti antitumorali.
“Abbiamo scoperto che le interruzioni immunitarie e metaboliche innate hanno portato a un effetto sinergico che attiva un nuovo percorso di morte cellulare che abbiamo caratterizzato come mitossiperilisi”, ha affermato l’autore corrispondente Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., Direttore del St. Jude Center of Excellence for Innate Immunity and Inflammation e vicePresidente del Dipartimento di Immunologia.
“Comprendere i meccanismi di morte cellulare è letteralmente una questione di vita o di morte. Crediamo che, definendo meccanicamente questo nuovo percorso, abbiamo fornito elementi biochimici che possono essere studiati per futuri interventi terapeutici salvavita.”
I mitocondri potenziano la mitossiperilisi sulla membrana cellulare
Infezioni e altre malattie, come il cancro, causano il rilascio di segnali di allarme molecolari nell’organismo, attivando il sistema immunitario innato. Allo stesso tempo, le cellule infette o cancerose competono per i nutrienti nelle vicinanze, causando stress metabolico nella zona.
Sebbene gli scienziati abbiano studiato entrambi i processi separatamente, raramente vengono studiati insieme, creando una lacuna importante nella nostra comprensione dei processi biologici che avvengono nell’organismo. Quando i ricercatori hanno osservato come i due processi interagissero, hanno scoperto che molte cellule subivano un tipo di morte cellulare infiammatoria precedentemente non descritta.
Di solito, i mitocondri si muovono costantemente all’interno delle cellule e svolgono la loro funzione di fornire energia. Se vengono danneggiati, creano specie reattive dell’ossigeno, una versione pericolosa dell’elemento ossigeno che reagisce chimicamente con le strutture circostanti, causando danni cellulari.
Quando gli scienziati del St. Jude hanno combinato l’attivazione immunitaria innata e la limitazione dei nutrienti, hanno scoperto al microscopio che i mitocondri danneggiati si spostano vicino alla membrana cellulare. Questa vicinanza ha permesso a queste specie reattive dell’ossigeno di aggredire la membrana fino a romperla o “lisarla”, portando alla morte cellulare infiammatoria.
“Abbiamo visto che questi mitocondri rimanevano a contatto con la membrana cellulare per un lungo periodo, finché le cellule non scoppiavano nei punti di contatto“, ha affermato il primo autore Yaqiu Wang, Ph.D., del Dipartimento di Immunologia dello St. Jude. “Questo meccanismo non è noto come parte di nessun altro percorso di morte cellulare, il che dimostra che la mitossiperilisi è una nuova forma di morte cellulare”.
Quando gli scienziati hanno cercato quali molecole controllassero la mitossiperilisi, hanno scoperto una nota proteina di segnalazione metabolica, mTOR. Inibendo o eliminando mTOR, le cellule avrebbero ritirato i mitocondri dalla membrana, prevenendo la lisi cellulare.
Hanno anche scoperto che sia la segnalazione immunitaria innata che quella metabolica erano essenziali per questo processo, con prove genetiche che mostravano che l’eliminazione del recettore immunitario innato preveniva anche la morte cellulare.
I ricercatori hanno anche scoperto che la mitossiperilisi si verifica nelle cellule tumorali, suggerendo potenziali applicazioni traslazionali. Studi clinici recenti e in corso hanno già tentato di trattare i tumori con diete restrittive per privare di risorse i tumori che necessitano di maggiori risorse, con risultati alterni. Analogamente, altri studi hanno tentato di utilizzare attivatori immunitari innati per trattare i tumori. Tuttavia, nessuno studio clinico ha combinato le due tecniche.
Come suggerisce questo nuovo studio, l’attivazione del sistema immunitario innato e l’interruzione del metabolismo sono necessarie insieme per promuovere la morte delle cellule tumorali. Kanneganti e il suo team hanno testato questo approccio.
“È stato molto emozionante vedere che dopo due giorni di iniezione di un componente batterico pro-infiammatorio per attivare l’immunità innata nei tumori dei topi a digiuno, si è verificata una significativa regressione del tumore“, ha affermato Wang.
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I modelli che hanno ricevuto solo l’attivatore immunitario innato o che erano a digiuno e non hanno ricevuto l’attivatore immunitario innato, non hanno avuto riduzioni delle dimensioni del tumore.
Al contrario, le cellule sottoposte sia all’attivazione immunitaria innata che al digiuno presentavano una significativa riduzione delle dimensioni del tumore, nonché una necrosi al suo interno, segno di una massiccia morte cellulare. Queste cellule mostravano anche la caratteristica firma molecolare della mitossiperilisi, inclusi i mitocondri alla periferia delle cellule tumorali lisate. La ricerca futura indagherà ulteriormente su come manipolare questo nuovo percorso per ottenere benefici terapeutici.
“Abbiamo scoperto la mitossiperilisi combinando idee provenienti dai campi dell’immunità innata e della morte cellulare, due ambiti scientifici spesso isolati“, ha affermato Kanneganti. “Così facendo, abbiamo definito un meccanismo che potrebbe migliorare i trattamenti contro il cancro, così come altre aree terapeutiche, dimostrando il potere della sinergia, sia attraverso approcci di terapia combinata sia combinando concetti provenienti da diverse aree di ricerca per porre domande scientifiche e fare scoperte fondamentali rilevanti dal punto di vista terapeutico”.
Fonte:Cell