La genetica spiega perché alcune persone giovani e sane muoiono per COVID-19

Sequencing the gene. Sequence of nucleotide bases in the decoded DNA molecule.

Immagine: Public Domain.

All’inizio della sua comparsa, è diventato chiaro che il nuovo coronavirus SARS-CoV-2 è particolarmente pericoloso per gli anziani e per le persone con condizioni di salute preesistenti. Ma mentre l’infezione si diffondeva in tutto il mondo, iniziarono ad accumularsi rapporti di persone giovani, precedentemente sane, la cui malattia era diventata improvvisamente fatale.

Scoprire cosa ha reso questo gruppo di persone così vulnerabile all’infezione può essere un passo importante nello sviluppo di nuovi modi per curare la malattia o identificare le persone ad alto rischio. E gli scienziati sospettano che la risposta potrebbe essere nei loro geni. “Le malattie infettive sono sempre una interazione tra un agente patogeno e l’immunità dell’ospite”, afferma Jean-Laurent Casanova, capo del St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases at The Rockefeller University. “Almeno alcuni di questi pazienti possono soffrire di una variazione genetica che rende la loro difesa particolarmente vulnerabile a SARS-CoV2″, aggiunge. Casanova, insieme a Helen Su presso l’Istituto nazionale di allergie e malattie infettive, sta conducendo un progetto internazionale, “Lo sforzo genetico umano per COVID 19“, per esaminare i genomi di molti casi anomali di COVID-19 alla ricerca di qualsiasi rara variante genetica che possa condividere e spiegare l’insufficiente risposta del corpo all’infezione.

I valori anomali

Tutte le infezioni sembrano venire da ciò che gli scienziati chiamano variabilità clinica inter-individuale, il che significa che una frazione delle persone infette viene colpita in modo particolarmente duro. Con il citomegalovirus, ad esempio, la maggior parte dei casi è così lieve che l’infezione passa inosservata, tuttavia è spesso dannosa per i feti e uccide uno su un milione di individui infetti. La tubercolosi, d’altra parte, può uccidere fino al 5% degli individui infetti. Per COVID-19, i valori anomali sono relativamente rari: ad esempio, su oltre 11.800 decessi registrati a New York City alla fine di aprile, solo 10 avevano meno di 44 anni e non presentavano condizioni sottostanti.

Negli ultimi 25 anni, il team di Casanova ha scoperto mutazioni a singolo gene che rendono le persone insolitamente sensibili a determinate malattie infettive. Queste minime differenze genetiche possono avere un grande impatto sull’immunità, rendendo i pazienti incapaci di combattere un certo patogeno. La polmonite grave causata dall’influenza, ad esempio, è stata collegata ad errori nei geni che regolano la produzione di proteine ​​di segnalazione immunitaria, interferoni di tipo 1 e di tipo 3, che aiutano a tenere sotto controllo i virus dell’influenza. Allo stesso modo, ci sono errori genetici che possono portare a bassi livelli di macrofagi che attivano l’interferone gamma, rendendo le persone vulnerabili alle infezioni da micobatteri, comprese le varietà deboli del patogeno che in genere non danneggiano la maggior parte delle persone.

Quindi, quando i resoconti di nuove infezioni da coronavirus hanno iniziato a emergere dalla Cina, Casanova non è stato sorpreso di apprendere casi anomali. Ha spostato la sua attenzione su COVID-19 e ha contattato i colleghi per i campioni dei bambini e dei giovani adulti che hanno sviluppato casi potenzialmente letali.

Una squadra alla ricerca di un gene raro

Il progetto è cresciuto rapidamente fino a diventare uno sforzo internazionale. Nei genomi sequenziati da campioni di pazienti di tutto il mondo, Casanova e i suoi colleghi sono alla ricerca di errori genetici correlati a COVID-19, prestando particolare attenzione ai geni implicati in malattie infettive con sintomi che ricordano COVID-19, come quelli che regolano gli interferoni antivirali. Qualsiasi variante genetica che si distingue sarà ulteriormente analizzata in studi biochimici e immunologici per definire il loro potenziale ruolo nella malattia. È possibile che i risultati di casi anomali possano avere implicazioni cliniche: nel caso della malattia micobatterica, ad esempio, hanno portato a risultati promettenti somministrando interferoni di tipo II a persone che non ne possono produrre abbastanza da sole. I valori anomali potrebbero anche rivelare indizi sui meccanismi di una malattia, portando in definitiva a trattamenti migliori per gruppi più ampi di persone.
Insieme a oltre 30 Istituti e Ospedali che collaborano in tutto il mondo, da New York a Tokyo a Sydney, il gruppo ha finora arruolato più di 300 pazienti di età inferiore ai 50 anni che non avevano alcuna condizione medica esistente, ma erano stati ricoverati in terapia intensiva per COVID- 19. “L’approccio è cercare di arruolare il maggior numero possibile di pazienti, nel maggior numero possibile di Ospedali”, afferma Casanova. “Questo è il modo migliore per rilevare un segnale quando stai cercando una rara variazione genetica”.