Depressione-immagine: integrazione di sintomi clinici, analisi del sangue e analisi di organoidi cerebrali derivati dal paziente in donne con disturbo depressivo maggiore. Crediti: Advanced Science
Una delle maggiori sfide nella ricerca psichiatrica è l’incapacità di studiare un cervello vivente e funzionale, intatto e connesso. I disturbi psichiatrici sono innescati dalla complessa interazione tra vulnerabilità individuali e stress ambientale, comprese le avversità del corso della vita. Queste vulnerabilità comprendono non solo predisposizioni genetiche, ma anche fattori acquisiti, come i cambiamenti indotti dallo stress, in particolare il mosaicismo somatico cerebrale recentemente riportato. Pertanto, è necessario un approccio che rifletta sia un cervello funzionante sia le caratteristiche biologiche di un individuo e queste limitazioni, derivanti dalla mancanza di modelli rappresentativi, potrebbero potenzialmente essere affrontate utilizzando organoidi cerebrali.
Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è caratterizzato da un umore depresso e perdita di interessi, contribuendo non solo a creare difficoltà nella vita accademica e professionale, ma anche a rappresentare una delle principali cause di suicidio in Corea del Sud. Tuttavia, attualmente non esistono marcatori biologici oggettivi che possano essere utilizzati per la diagnosi o il trattamento.
In questo contesto, un team di ricerca del KAIST ha scoperto che la depressione non è semplicemente un problema della mente o del cervello, ma è profondamente collegata ad anomalie nella risposta immunitaria complessiva dell’organismo.
Hanno scoperto che questa anomalia immunitaria influisce sulla funzione cerebrale e che “lo squilibrio dell’asse neuroimmunitario”è il meccanismo centrale della depressione, aprendo la possibilità alla scoperta di nuovi biomarcatori e allo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento della depressione.
Il team di ricerca del Professor Jinju Han della Graduate School of Medical Science and Engineering del KAIST, in collaborazione con il team di ricerca del Professor Yangsik Kim della Inha University School of Medicine, ha eseguito un’analisi multi-omica combinando analisi del sangue, analisi di singole cellule e organoidi cerebrali derivati da pazienti (mini-cervelli).
Lo studio è stato pubblicato su Advanced Science.
Lo studio si è concentrato su pazienti di sesso femminile affette da depressione maggiore che presentavano caratteristiche atipiche (come ipersonnia e sovralimentazione) e sintomi psicotici (come allucinazioni uditive, eccessivo senso di colpa e autoaccusa), che sono contrari ai tipici sintomi della depressione, e che presentavano anche un giudizio di realtà compromesso.
Le cellule immunitarie e la funzione cerebrale vengono alterate insieme
Il team di ricerca ha esaminato simultaneamente i cambiamenti genetici nelle cellule immunitarie del sangue e i cambiamenti nelle proteine correlate al sistema nervoso. I risultati hanno confermato una rottura nell’equilibrio dell’interazione immuno-neurale nei pazienti con depressione.
Il disturbo depressivo maggiore, soprattutto nelle giovani donne, si presenta spesso con sintomi atipici (ipersonnia, iperalimentazione, alterazioni dell’umore, ecc.), il che aumenta il rischio di una diagnosi successiva di disturbo bipolare. Inoltre, circa il 40% dei pazienti è classificato come depressione resistente al trattamento, ovvero non mostra alcuna risposta a vari antidepressivi.
Di conseguenza, si è assistito a una continua richiesta di sviluppo di nuove strategie terapeutiche e di scoperta di biomarcatori basati sull’immunità e sul metabolismo, andando oltre il tradizionale approccio incentrato sui farmaci.
Un nuovo paradigma per la ricerca psichiatrica
Il team di ricerca ha presentato il primo approccio al mondo alla medicina di precisione integrando la proteomica del plasma, l’analisi del trascrittoma delle singole cellule leucocitarie e l’analisi degli organoidi cerebrali creati da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate dai pazienti.
Spiegano gli autori:
“Il Global Burden of Disease 2019 ha mostrato che i disturbi mentali hanno colpito 907,1 milioni di persone e hanno rappresentato 125,3 milioni di anni di vita aggiustati per disabilità (DALY), classificandosi come il settimo fattore che contribuisce maggiormente al carico globale di malattie. I disturbi dell’umore, dopo i disturbi d’ansia, hanno colpito 279,6 milioni di persone (28,8%), con una maggiore prevalenza tra le donne, e hanno rappresentato la più alta percentuale di DALY (37,3%). Il disturbo depressivo maggiore (MDD), che è uno dei disturbi dell’umore più comuni, è classificato come depressione resistente al trattamento in circa un terzo dei casi e causa significativo disagio personale e onere sociale. Nonostante l’elevata prevalenza e l’impatto sociale dei disturbi dell’umore, mancano biomarcatori oggettivi per la loro diagnosi e trattamento, evidenziando la necessità di ulteriori ricerche. Anomalie immunologiche sono state costantemente segnalate nei disturbi psichiatrici, in particolare nel disturbo depressivo maggiore. Il disturbo depressivo maggiore con disfunzione immunitaria è spesso meno reattivo all’uso di farmaci antidepressivi convenzionali e i pazienti con distinte anomalie immunologiche hanno mostrato miglioramenti con l’uso di Iinfliximab, un immunosoppressore anti-TNF. È anche ben noto che i sintomi depressivi possono essere indotti dalla citochina pro-infiammatoria come l’IFN-γ. Tra i sottotipi di disturbo depressivo maggiore, i pazienti con caratteristiche atipiche e malinconiche mostrano anomalie immunologiche. Questi sottotipi specifici possono presentare profili di attivazione immunitaria distinti (come le risposte Th1 e Th2), che potenzialmente necessitano di strategie di trattamento su misura, sebbene gli studi clinici debbano ancora dimostrare differenze significative nell’efficacia del farmaco in base a questi sottotipi. Tra queste, la depressione atipica è riconosciuta come una forma biologicamente e clinicamente distinta, che rappresenta fino al 40% di tutti i casi di depressione maggiore, ed è più comune nelle donne, spesso inizia presto nella vita e frequentemente si verifica contemporaneamente al disturbo bipolare II. Queste caratteristiche suggeriscono meccanismi sottostanti specifici per sesso e neurobiologici. Di conseguenza, il presente studio si è concentrato su pazienti di sesso femminile con depressione atipica per esplorare le caratteristiche patofisiologiche specifiche delle donne attraverso la profilazione multi-omica e la modellazione organoide”.
I risultati hanno mostrato che i pazienti con depressione atipica presentavano elevati livelli di stress, ansia e depressione. Inoltre, le proteine cruciali per la segnalazione interneuronale (DCLK3 e CALY) erano significativamente elevate rispetto ai livelli normali, e anche la proteina del complemento C5, che potenzia notevolmente la risposta immunitaria dell’organismo, era aumentata. Ciò indica che sia la “funzione cerebrale” che la “funzione immunitaria” sono eccessivamente attivate e sbilanciate all’interno dell’organismo.
Questa scoperta conferma un indizio secondo cui la depressione non è semplicemente un problema di umore, ma è collegata a cambiamenti biologici che si verificano in tutto l’organismo. Esaminando le cellule immunitarie dei pazienti depressi, sono state riscontrate alterazioni genetiche che rendono le risposte infiammatorie nell’organismo più facili e intense del solito.
Ciò implica che l‘intero sistema immunitario dell’organismo si trova in uno stato di eccessiva attivazione e questa anomalia immunitaria/infiammatoria può influenzare lo sviluppo della depressione.
Gli organoidi cerebrali derivati dai pazienti hanno mostrato un ritardo della crescita e uno sviluppo neurale anomalo, a sostegno della possibilità che le anomalie immunitarie interagiscano con i cambiamenti nella funzione cerebrale, esacerbando la malattia.
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Un meccanismo fondamentale della depressione atipica
Questo studio ha integrato dati clinici, omica a singola cellula, proteomica e organoidi cerebrali per dimostrare che lo “squilibrio dell’asse immuno-neurale” è il meccanismo centrale del disturbo depressivo maggiore accompagnato da sintomi atipici e psicotici.
Il Professor Jinju Han ha dichiarato: “Questo risultato introduce un nuovo modello di medicina di precisione per la ricerca psichiatrica. Prevediamo che porterà attivamente alla scoperta di biomarcatori e allo sviluppo di nuovi farmaci“.
Fonte: Advanced Science