In uno studio pubblicato su Nature Medicine, i ricercatori dei laboratori dei Proff. Eran Elinav e Ido Amit nel dipartimento di immunologia del Weizmann Institute of Science, utilizzando modelli murini di insufficienza epatica acuta, hanno scoperto tre nuovi sottoinsiemi di cellule epatiche che orchestrano lo sviluppo di questa condizione. Gli scienziati hanno anche scoperto segnali – dal microbioma intestinale e dal fegato malato – che attivano congiuntamente queste cellule e hanno dimostrato che il blocco selettivo di questi segnali e l’esaurimento del microbioma hanno portato a un netto miglioramento della funzionalità epatica e alla sopravvivenza prolungata nei topi.
Un’analisi del tessuto epatico di pazienti umani con insufficienza epatica acuta ha rivelato un modello molecolare sorprendentemente simile a quello identificato nei topi dallo studio, facendo sperare che i risultati possano in futuro essere tradotti in un trattamento per l’uomo.
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La Dr.ssa Aleksandra Kolodziejczyk, una borsista post-dottorato nel laboratorio di Elinav, ha guidato questo progetto in collaborazione con altri scienziati del Weizmann Institute of Science e il Dr. Amir Shlomai del Liver Institute, Rabin Medical Center.
Kolodziejczyk e i suoi colleghi hanno iniziato la loro esplorazione creando profili di espressione genica di 45.000 singole cellule epatiche di topo, generando infine un atlante completo delle cellule epatiche in condizioni di salute e insufficienza epatica acuta. Gli scienziati hanno identificato 49 sottoinsiemi cellulari, di cui tre nuovi sottoinsiemi – tra cellule stellate, endoteliali e di Kupffer – si sono attivati in modo anomalo con il progredire dell’insufficienza epatica acuta nei topi. Questi sottoinsiemi cellulari precedentemente non descritti hanno secreto una grande varietà di sostanze che hanno attratto le cellule immunitarie dall’esterno del fegato, che poi hanno contribuito al suo danno. Tutti e tre i nuovi sottotipi cellulari condividevano un pattern di espressione caratteristico di 77 geni – un pattern controllato dalla stessa proteina regolatrice, il fattore di trascrizione MYC – che suggeriva che queste cellule potessero essere attivate attraverso un programma comune.
I ricercatori sospettavano che il percorso di attivazione appena scoperto potesse essere regolato dai segnali del microbioma intestinale. Ciò ha un senso anatomico, poiché il tratto gastrointestinale drena nel fegato attraverso una vasta rete di vene, esponendo direttamente il fegato alle sostanze prodotte nell’intestino e dai suoi microbi. Quando gli scienziati hanno impoverito il microbioma dei topi somministrando antibiotici ad ampio spettro, i sintomi di insufficienza epatica sono stati alleviati. Inoltre, quando hanno indotto insufficienza epatica acuta in topi privi di germi, privi di microbioma, la condizione era molto meno grave rispetto ai topi normali. Ulteriori studi su topi con e senza microbioma intestinale hanno rivelato che durante l’insufficienza epatica acuta, molecole distinte generate dal microbioma si accumulano nel fegato, dove attivano la proteina MYC nei tre sottotipi di cellule epatiche che contribuiscono al danno epatico. In assenza di un microbioma, l’attivazione di MYC è stata attenuata, portando a una riduzione del danno epatico.
Kolodziejczyk ha quindi elaborato i dettagli molecolari dell’attivazione di MYC. Ha scoperto che le molecole provenienti dal microbioma attivano il programma MYC attraverso i recettori di superficie sui tre sottotipi cellulari che aveva identificato in precedenza come l’aggravante dell’insufficienza epatica. Ha anche scoperto che il programma MYC è stato attivato nello stesso modo – cioè attraverso gli stessi recettori sui tre sottotipi cellulari – da segnali provenienti da cellule epatiche danneggiate dal paracetamolo.
Quando i topi erano geneticamente impoveriti di recettori funzionanti, a cui erano stati somministrati farmaci che bloccavano MYC o che in altro modo avevano interrotto i segnali tra questi recettori e MYC, non sviluppavano più insufficienza epatica acuta e la loro sopravvivenza era estesa. L’analisi dell’espressione genica delle singole cellule ha mostrato che nei topi trattati, i tre sottotipi cellulari appena identificati non erano più attivati in modo anomalo, e ciò ha ridotto sia l’infiltrazione delle cellule immunitarie che il conseguente danno epatico.
Infine, i ricercatori hanno collaborato con il Dr. Shlomai per analizzare campioni di fegato di pazienti con insufficienza epatica acuta e per confrontarli con campioni di donatori di fegato sani. Quelli dei pazienti, ma non di donatori sani, erano caratterizzati da una robusta attivazione di MYC simile a quella osservata nei topi. Questi risultati sollevano la possibilità che il blocco del programma MYC da parte dei farmaci, insieme alla modulazione del microbioma, possa rivelarsi un potenziale trattamento per l’insufficienza epatica acuta.
“I nostri risultati forniscono un primo passo verso il raggiungimento di una comprensione completa di come il microbioma interagisce con l’ospite contribuendo all’insufficienza epatica acuta”, afferma Elinav. “Tale conoscenza potrebbe portare a una nuova opzione di trattamento per questo disturbo senza cura e devastante”.
