Un nuovo studio ha scoperto mutazioni in 12 geni che potrebbero essere responsabili del tipo familiare di sclerosi multipla (SM) e che aiutano a capire meglio i meccanismi alla base di questa malattia devastante e incurabile.
La SM è una malattia del cervello e del midollo spinale, causata da un attacco autoimmune alla guaina mielinica protettiva che circonda e isola gli assoni nervosi. Gli assoni sono le lunghe proiezioni nervose lungo le quali viaggiano gli impulsi nervosi. La malattia provoca infiammazione intorno ai nervi, portando alla loro rottura e perdita di funzione. Si presenta con debolezza iniziale e può ridurre significativamente la qualità della vita.
Nel presente studio, i ricercatori hanno rintracciato 34 famiglie con 3 o più membri con SM, per un totale di 132 pazienti. Hanno ottenuto campioni di DNA da tutti i membri della famiglia e hanno eseguito il sequenziamento genico di tutti i noti geni della SM, utilizzando una tecnica chiamata sequenziamento dell’intero esoma (WES).
Infine, hanno esaminato le differenze genetiche tra i membri della famiglia che avevano o non avevano alcun segno della malattia. Ciò ha permesso loro di individuare le 12 mutazioni che, secondo loro, promuovono la funzione immunitaria anomala, portando alla distruzione della mielina.
In che modo le mutazioni innescano la SM?
I ricercatori hanno scoperto che queste famiglie mostravano un’elevata incidenza di SM, con più di un quarto dei fratelli in ogni famiglia che presentavano questa condizione. Non c’ erano stati matrimoni tra parenti di primo grado, escludendo la consanguineità e la malattia era stata trovata in maschi e femmine allo stesso modo. I genitori erano spesso non interessati dalla condizione.
Questi fattori supportano la ipotesi che la SM familiare sia causata da mutazioni autosomiche dominanti. Ciò significa che se è presente una copia malata di uno qualsiasi di questi geni, è molto più probabile che l’individuo sviluppi la malattia.
Le mutazioni che i ricercatori hanno trovato, influenzano i geni multipli che esprimono vari componenti dell’immunità innata tra cui inflammasomi , fibrinolysin e componenti del complemento, così come i recettori nucleari che regolano l’espressione genica in molti processi del corpo.
Gli inflammasomi sono complessi proteici situati nel citoplasma che avviano la cascata infiammatoria. La fibrolisi e le vie del complemento consistono in reazioni enzimatiche a cascata graduali che sono interconnesse a numerosi livelli da molecole di segnalazione cellulare. La cascata del complemento promuove un attacco immunitario sulle cellule bersaglio con conseguente loro rottura.
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Altre mutazioni influenzano i canali cationici che regolano le concentrazioni di ioni all’interno e all’esterno delle cellule. I livelli di ioni come calcio, sodio, cloruro e potassio devono essere attentamente bilanciati per la salute delle cellule. Un numero maggiore di canali di calcio e di potassio sono stati trovati in precedenza nei pazienti con sclerosi multipla, e questo innesca la morte cellulare con rottura assonale.
Complessivamente, le mutazioni osservate nei 132 pazienti affetti da sclerosi multipla suggeriscono che la forma familiare della sclerosi multipla è dovuta alla loro interruzione delle vie infiammatorie e del sistema immunitario interconnesse. Questo avvia il processo infiammatorio cronico che causa la demielinizzazione.
Allo stesso tempo, non tutti i membri della famiglia che hanno avuto queste mutazioni hanno sviluppato la malattia. Pertanto, le mutazioni creano un ambiente genetico che predispone allo sviluppo della condizione, a condizione che siano presenti altri fattori genetici, epigenetici e ambientali specifici.
Perché è importante identificare le mutazioni nella SM?
La SM colpisce circa 2 milioni di persone in tutto il mondo. Attualmente, gli scienziati pensano che solo il 13% circa di loro abbia una causa genetica per la malattia. Speciali tecniche genetiche come gli studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno scoperto oltre 200 geni che possono aumentare la vulnerabilità alla condizione. Tuttavia, il nuovo studio mostra che se una delle 12 mutazioni appena scoperte è presente, l’individuo ha un rischio dell’85% di sviluppare la SM nell’arco della vita.
I ricercatori intendono studiare in che modo le mutazioni interferiscono con i normali processi biologici per causare la SM, nelle colture cellulari e nei modelli animali. Inoltre, l’identificazione di queste mutazioni potrebbe portare allo sviluppo di test di screening genetico per confermare la diagnosi e valutare il rischio di sviluppare la condizione nei membri non affetti della famiglia del paziente.
È necessario identificare più famiglie di SM al fine di comprendere meglio come viene attivata la condizione, in modo da progettare strategie preventive e terapeutiche efficaci.
“Abbiamo trattamenti che affrontano i sintomi della SM, ma non le cause. Le persone con SM assumono farmaci che riducono gli attacchi, ma la malattia progredisce ancora. Ora, con la conoscenza di queste mutazioni, che suggeriscono un processo biologico comune che porta ad un aumento dell’infiammazione nelle famiglie affette da SM, possiamo provare ad affrontare le cause profonde”, dice Carles Vilariño-Güell, autore principale dello studio.
Fonte, PLoS Genetics
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