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Il ruolo dello zinco nell’immunità antivirale

Lo zinco è un oligoelemento essenziale che è cruciale per la crescita, lo sviluppo e il mantenimento della funzione immunitaria. La sua influenza raggiunge tutti gli organi e i tipi di cellule, rappresentando un componente integrale di circa il 10% del proteoma umano e comprendendo centinaia di enzimi chiave e fattori di trascrizione. La carenza di zinco è sorprendentemente comune e colpisce fino a un quarto della popolazione nei paesi in via di sviluppo, ma colpisce anche popolazioni distinte nel mondo sviluppato a causa dello stile di vita, dell’età e di fattori mediati da malattie. 

Di conseguenza, lo stato dello zinco è un fattore critico che può influenzare l’immunità antivirale, in particolare perché le popolazioni carenti di zinco sono spesso più a rischio di contrarre infezioni virali come l’HIV o il virus dell’epatite C. Questa recensione riassume l’attuale scienza di base e le prove cliniche che esaminano lo zinco come antivirale diretto, nonché come stimolante dell’immunità antivirale.

 Negli ultimi 50 anni si è accumulata un’abbondanza di prove per dimostrare l’attività antivirale dello zinco contro una varietà di virus e attraverso numerosi meccanismi. L’uso terapeutico dello zinco per le infezioni virali come il virus dell’herpes simplex e il raffreddore comune è derivato da questi risultati; tuttavia, resta molto da imparare sui meccanismi antivirali e sui benefici clinici dell’integrazione di zinco come trattamento preventivo e terapeutico per le infezioni virali.

Omeostasi dello zinco e infezione virale

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Lo zinco sistemico e intracellulare sono strettamente regolati, in modo tale che gli ioni di zinco liberi (Zn 2+ ) rappresentino una frazione minima dello zinco cellulare totale (∼0,0001 %). La stragrande maggioranza dello zinco rimane legata alle proteine ​​leganti lo zinco come l’albumina sierica o le proteine ​​metallotioneine intracellulari. Le 30 proteine ​​umane responsabili dell’omeostasi dello zinco assicurano collettivamente che lo zinco non diventi tossico in caso di eccesso alimentare, né limitato in caso di insufficienza alimentare. Naturalmente, questo equilibrio non può essere mantenuto indefinitamente e può provocare una carenza di rame indotta dallo zinco se consumato in eccesso e una grave carenza di zinco se è carente nella dieta.

Vedi anche:Pressione sanguigna: sottovalutato il ruolo dello zinco

Il sequestro e l’accumulo tossico di metalli sono risposte immunitarie antibatteriche ben documentate. La calprotectina è un ottimo esempio, legando e sequestrando calcio e zinco extracellulari, prevenendo così la crescita eccessiva di batteri e funghi. Al contrario, l’accumulo di zinco endosomiale tossico può inibire la crescita intracellulare di Mycobacterium nei macrofagi. Sfortunatamente, questi meccanismi non sono ben descritti nel caso delle infezioni virali, forse a causa di una mancanza di efficacia. La calprotectina, ad esempio, non ha un ruolo antivirale provato, né è significativamente sovraregolata in risposta alla gastroenterite virale. Questa assenza di una risposta antivirale mediata dallo zinco può riflettere la natura “parassitaria” dell’infezione virale, dirottando il macchinario dell’ospite per autoreplicarsi. Anche le variazioni delle concentrazioni intracellulari di zinco necessarie per inibire la replicazione virale possono rivelarsi tossiche per le cellule eucariotiche per lo stesso motivo.

Sebbene la modulazione antivirale dell’omeostasi dello zinco nell’uomo non sia stata dimostrata, i virus del papilloma hanno evoluto meccanismi per alterare l’omeostasi dello zinco per favorire la replicazione e la persistenza virale. La proteina E5 del virus del papilloma umano (HPV) può interagire con il trasportatore dello zinco ZnT-1 in complesso con EVER2, stimolando così l’accumulo nucleare di zinco. Il complesso ZnT-1:EVER2 responsabile dell’esportazione di zinco dal nucleo è inibito da HPV E5, aumentando successivamente sia lo zinco nucleare che l’attivazione di AP1, un fattore di trascrizione richiesto per l’espressione del genoma dell’HPV. È interessante notare che le mutazioni omozigoti in EVER1 o EVER2 risultano in una condizione rara chiamata epidermodisplasia verruciforme(EV). I pazienti EV sono particolarmente sensibili ai ceppi HPV 5 e 8, il che aumenta significativamente il rischio di sviluppare tumori della pelle diversi dal melanoma. I ceppi di HPV 5 e 8 mancano dell’espressione della proteina E5, il che può spiegare 1 ) la loro replicazione limitata nella popolazione normale a causa della loro incapacità di controllare l’omeostasi dello zinco e 2 ) la suscettibilità dei pazienti EV ai ceppi 5 e 8 dalla perdita di EVER funzione proteica, favorendo la replicazione dell’HPV. È interessante notare che i geni HPV E5 si sono co-evoluti con i principali oncogeni HPV, E6 ed E7, e indicano il potenziale coinvolgimento di E5 nella carcinogenesi. Gli studi clinici che utilizzano lo zinco sia orale che topico si sono dimostrati efficaci per il trattamento delle verruche virali.

Zinco come antivirale

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Molti studi hanno valutato l’efficacia dello zinco come agente antivirale in vitro. Sfortunatamente, le concentrazioni di zinco utilizzate per valutare l’attività antivirale spesso superano di gran lunga le concentrazioni fisiologiche. Lo zinco plasmatico umano, ad esempio, varia da circa 10 a 18 µM, mentre le concentrazioni antivirali di zinco possono raggiungere concentrazioni mM. Le concentrazioni intracellulari di zinco variano da 10s a 100s di µM, ma sono significativamente tamponate da proteine ​​che legano lo zinco come metallotioneine, rendendo le concentrazioni di zinco libero a picomolari a basse concentrazioni nanomolari. Le proprietà antivirali dello zinco sono certamente virus-specifiche, ma sembrerebbe che la disponibilità di ioni zinco giochi un ruolo significativo nell’efficacia antivirale dello zinco. Qui descriviamo il ruolo dello zinco come antivirale specifico del virus: sia studi meccanicistici in vitro, sia studi clinici basati sull’uomo che utilizzano l’integrazione di zinco. . Gli studi in vitro e in vivo sono riassunti rispettivamente nelle Tabelle 1 e  2.

 

 

The diverse stages of viral replication cycles that are inhibited by zinc. In vitro studies have demonstrated a number of mechanisms by which zinc interferes with the viral replication cycle. These include free virus inactivation (1), inhibition of viral uncoating (2), viral genome transcription (3), and viral protein translation and polyprotein processing (4). No studies to date, however, have demonstrated zinc-mediated inhibition of virus assembly and/or particle release. CV, coronavirus; DdDp, DNA-dependent DNA polymerase; EMCV, encephalomyocarditis virus; FMDV, foot and mouth disease virus; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; HPV, human papilloma virus; HRV, human rhinovirus; HSV, herpes simplex virus; PV, polio virus; RdRp, RNA-dependent RNA polymerase; RT, reverse transcriptase; SARS, severe acute respiratory syndrome coronavirus; SFV, Semliki Forest virus; SV, sindbis virus; VZV, varicella-zoster virus; Zn, zinc.Le diverse fasi dei cicli di replicazione virale che sono inibite dallo zinco. Studi in vitro hanno dimostrato una serie di meccanismi mediante i quali lo zinco interferisce con il ciclo di replicazione virale. Questi includono l’inattivazione del virus libero (1), l’inibizione dell’uncoating virale (2), la trascrizione del genoma virale (3) e la traduzione della proteina virale e l’elaborazione della poliproteina (4). Nessuno studio fino ad oggi, tuttavia, ha dimostrato l’inibizione mediata dallo zinco dell’assemblaggio del virus e/o del rilascio di particelle. CV, coronavirus; DdDp, DNA polimerasi DNA-dipendente; EMCV, virus dell’encefalomiocardite; FMDV, virus dell’afta epizootica; HCV, virus dell’epatite C; HIV, virus dell’immunodeficienza umana; HPV, virus del papilloma umano; HRV, rinovirus umano; HSV, virus dell’herpes simplex; PV, virus della poliomielite; RdRp, RNA polimerasi RNA-dipendente; RT, trascrittasi inversa; SARS, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus; SFV, virus della foresta di Semliki; SV, virus sindbis; VZV, virus varicella-zoster; Zn, zinco.

Il ruolo dello zinco nella segnalazione immunitaria antivirale

Lo zinco ionico possiede proprietà antivirali uniche e distinte contro un certo numero di virus umani; tuttavia, la risposta immunitaria antivirale guidata dagli IFN è invariabilmente necessaria per eliminare le infezioni. È stato dimostrato che lo zinco contribuisce a una serie di vie di segnalazione immunitaria innate e adattative che sono state recentemente riviste in modo completo.

La stretta regolazione dell’omeostasi dello zinco sia a livello sistemico che intracellulare indica che lo zinco svolge un ruolo essenziale nella salute umana. Sebbene lo zinco sia un componente di circa il 10% del proteoma umano, lo zinco in diverse forme (libero rispetto a quello legato alle proteine) può stimolare una varietà di eventi di segnalazione, inclusa la risposta antivirale. Gli studi in vitro suggeriscono che lo zinco libero può possedere potenti effetti antivirali e sono supportati da prove di creme, pastiglie e integratori con un alto contenuto di zinco libero. Inoltre, le proteine ​​che legano lo zinco come le metallotioneine possono possedere ruoli antivirali, sebbene la loro funzione specifica rimanga incerta. Tuttavia, il trattamento con zinco applicato a una dose terapeutica e nella forma giusta ha il potenziale per migliorare drasticamente la clearance delle infezioni virali sia croniche che acute, così come le patologie e i sintomi che li accompagnano. Di conseguenza, il ruolo dello zinco come antivirale può essere suddiviso in 2 categorie:1 ) supplementazione di zinco implementata per migliorare la risposta antivirale e l’immunità sistemica nei pazienti con carenza di zinco e 2 ) trattamento con zinco eseguito per inibire specificamente la replicazione virale o i sintomi correlati all’infezione

Fonte:Advances in Nutrition

 

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