Lupus-immagine: questa immagine al microscopio elettronico di due virioni (particelle virali) del virus di Epstein-Barr mostra capsidi rotondi, materiale genetico racchiuso in proteine, debolmente circondati dall’involucro della membrana. Crediti: PloS Biology
Uno degli agenti patogeni infettivi più diffusi nell’umanità è responsabile della malattia autoimmune cronica chiamata lupus eritematoso sistemico (lupus), hanno scoperto i ricercatori della Stanford Medicine e i loro colleghi.
Gli scienziati hanno dimostrato che il virus di Epstein-Barr (EBV), che risiede silenziosamente nel corpo di 19 americani su 20, è direttamente responsabile di aver indotto un numero minuscolo di cellule immunitarie a diventare incontrollate e a persuadere molte più cellule immunitarie a lanciare un attacco diffuso ai tessuti del corpo.
Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.
“Questa è la scoperta più significativa emersa dal mio laboratorio in tutta la mia carriera”, ha affermato William Robinson, MD, Ph.D., Professore di immunologia e reumatologia e autore principale dello studio. “Riteniamo che sia applicabile al 100% dei casi di lupus”.
L’autore principale dello studio è Shady Younis, Ph.D., docente di immunologia e reumatologia.
Diverse centinaia di migliaia di americani (secondo alcune stime quasi un milione) e circa cinque milioni in tutto il mondo soffrono di lupus, una malattia in cui il sistema immunitario attacca il contenuto dei nuclei cellulari. Ciò provoca danni a organi e tessuti in tutto il corpo – pelle, articolazioni, reni, cuore, nervi e altrove – con sintomi che variano notevolmente da individuo a individuo. Per ragioni sconosciute, nove pazienti affetti da lupus su dieci sono donne.
“Con una diagnosi e una terapia adeguate, la maggior parte dei pazienti affetti da lupus può vivere una vita ragionevolmente normale, ma per circa il 5% di loro la malattia può essere pericolosa per la vita“, ha affermato Robinson, Professore associato presso la cattedra James W. Raitt. “I trattamenti esistenti rallentano la progressione della malattia, ma non la curano“, ha aggiunto.
Il virus incontra la cellula B
Quando raggiungiamo l’età adulta, la stragrande maggioranza di noi è stata infettata dall’EBV. Trasmessa attraverso la saliva, l’infezione da EBV si verifica in genere durante l’infanzia, condividendo un cucchiaio o bevendo dallo stesso bicchiere di un fratello o di un amico, o forse durante l’adolescenza, scambiandosi un bacio. L’EBV può causare la mononucleosi, “la malattia del bacio”, che inizia con una febbre che si abbassa ma si trasforma in una profonda stanchezza che può persistere per mesi.
“Praticamente l’unico modo per non contrarre l’EBV è vivere in una bolla“, ha detto Robinson. “Se hai vissuto una vita “normale”, le probabilità di averlo contratto sono quasi 20 a 1″.
“Una volta infettati dall’EBV, non è possibile liberarsene”, ha affermato Robinson, “anche se si rimane o si diventa asintomatici. L’EBV appartiene a una vasta famiglia di virus, tra cui quelli responsabili della varicella e dell’herpes, che possono depositare il loro materiale genetico nei nuclei delle cellule infette. Lì il virus rimane latente, nascondendosi agli agenti di sorveglianza del sistema immunitario. Questo stato può durare finché la cellula in cui si nasconde rimane in vita; oppure, in determinate condizioni, il virus può riattivarsi e costringere il meccanismo replicativo della cellula infetta a produrre una miriade di copie di se stesso che si diffondono per infettare altre cellule e altre persone”.
Tra i tipi di cellule in cui l’EBV si insedia permanentemente ci sono i linfociti B, cellule immunitarie che svolgono un paio di funzioni importanti dopo aver ingerito frammenti di patogeni microbici. Innanzitutto, possono produrre anticorpi: proteine personalizzate che individuano e legano proteine o altre molecole che attivano il sistema immunitario (gli immunologi le chiamano “antigeni”) presenti sui patogeni microbici che hanno infettato un individuo o che stanno cercando di farlo.
Inoltre, i linfociti B sono ciò che gli immunologi chiamano “cellule professionali presentanti l’antigene”: possono elaborare gli antigeni e presentarli sulla loro superficie in un modo che incoraggia altre cellule immunitarie ad aumentare l’intensità della loro caccia al patogeno in questione. Questo rappresenta un notevole moltiplicatore di forza per innescare una risposta immunitaria.
Il nostro corpo ospita centinaia di miliardi di linfociti B, che nel corso di numerosi cicli di divisione cellulare sviluppano un’enorme varietà di anticorpi. Nel complesso, questi anticorpi possono legare tra i 10 e i 100 miliardi di forme antigeniche diverse. Ecco perché siamo in grado di innescare una risposta immunitaria efficace a così tanti patogeni diversi.
Stranamente, circa il 20% delle cellule B del nostro corpo sono autoreattive. Prendono di mira antigeni appartenenti ai nostri tessuti, non per scelta, ma a causa del modo casuale in cui si sviluppa la diversità delle cellule B: attraverso una replicazione approssimativa, apparentemente progettata dall’evoluzione per garantire la diversificazione. Fortunatamente, queste cellule B si trovano tipicamente in uno stato di inerzia e lasciano praticamente in pace i nostri tessuti.
Ma a volte, le cellule B autoreattive sonnolente si attivano, prendono di mira i nostri tessuti e scatenano uno dei disturbi collettivamente chiamati autoimmunità. Alcune cellule B autoreattive risvegliate producono anticorpi che si legano alle proteine e al DNA all’interno dei nuclei delle nostre cellule. Questi “anticorpi antinucleari” attivati – il segno distintivo del lupus – innescano danni ai tessuti distribuiti casualmente in tutto il corpo, perché praticamente tutte le cellule del nostro corpo hanno un nucleo.
La stragrande maggioranza delle persone infette da EBV (ovvero la maggior parte di noi) non sa di essere ancora portatrice di un virus e non contrae mai il lupus. Ma sostanzialmente tutti coloro che soffrono di lupus sono infetti da EBV, come dimostrano gli studi. Un collegamento tra EBV e lupus è stato a lungo sospettato, ma finora non è mai stato dimostrato.
La cellula B antinucleare diventa irritabile
Sebbene l’EBV latente sia onnipresente, nel senso che quasi tutti ne sono portatori, risiede solo in una piccola frazione delle cellule B di una persona. Di conseguenza, fino al nuovo studio, era praticamente impossibile per i metodi esistenti identificare le cellule B infette e distinguerle da quelle non infette. Ma Robinson e i suoi colleghi hanno sviluppato un sistema di sequenziamento ad altissima precisione che ha permesso loro di farlo. Hanno scoperto che meno di 1 cellula B su 10.000 di un tipico individuo infetto da EBV, ma altrimenti sano ospita un genoma virale di EBV dormiente.
Utilizzando la loro nuova tecnologia di identificazione delle cellule B infette da EBV, unitamente a sperimentazioni bioinformatiche e su colture cellulari, i ricercatori hanno scoperto come un numero così ridotto di cellule infette possa causare un potente attacco immunitario ai propri tessuti. Nei pazienti affetti da lupus, la frazione di cellule B infette da EBV sale a circa 1 su 400, una differenza di 25 volte.
È noto che l’EBV latente, nonostante la sua quasi totale inattività, occasionalmente stimola la cellula B in cui è stato inattivo a produrre una singola proteina virale, EBNA2. I ricercatori hanno dimostrato che questa proteina agisce come un interruttore molecolare – nel linguaggio dei genetisti, un fattore di trascrizione – attivando una serie di geni nel genoma della cellula B che in precedenza erano a riposo. Almeno due dei geni umani attivati da EBNA2 sono ricette per proteine che sono, a loro volta, fattori di trascrizione che attivano una varietà di altri geni umani pro-infiammatori.
L’effetto netto di tutti questi fuochi d’artificio genetici è che il linfocita B diventa altamente infiammatorio: indossa la sua uniforme di “cellula presentante l’antigene” e inizia a stimolare altre cellule immunitarie (chiamate linfociti T helper) che condividono la stessa predisposizione a colpire i componenti del nucleo cellulare. Questi linfociti T helper arruolano moltitudini di altri linfociti B antinucleari, così come linfociti T killer antinucleari, feroci cani da attacco del sistema immunitario.
Quando questa milizia si rafforza, non importa se qualcuno dei nuovi linfociti B antinucleari reclutati sia infetto o meno dall’EBV. (La stragrande maggioranza non lo è.) Se ce ne sono abbastanza, il risultato è un attacco di lupus.
Cosa succederà adesso?
Robinson ha affermato di sospettare che questa cascata di attivazione delle cellule B auto-mirate generate dall’EBV potrebbe estendersi oltre il lupus ad altre malattie autoimmuni come la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide e il morbo di Crohn, dove sono stati osservati indizi di attività EBNA2 avviata dall’EBV.
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La domanda da un milione di dollari: se circa il 95% di noi ha l’EBV latente nei linfociti B, perché alcuni di noi, ma non tutti, sviluppano l’autoimmunità? Robinson ipotizza che forse solo alcuni ceppi di EBV stimolino la trasformazione dei linfociti B infetti in cellule “driver” presentanti l’antigene, che attivano un numero enorme di linfociti B antinucleari.
Molte aziende stanno lavorando a un vaccino contro l’EBV e sono in corso sperimentazioni cliniche su tale vaccino. Tuttavia, Robinson ha osservato che tale vaccino dovrebbe essere somministrato subito dopo la nascita, poiché tali vaccini non sono in grado di liberare una persona già infetta dal virus.