Gli scienziati hanno scoperto come un metabolita della vitamina A può sopprimere l’immunità antitumorale.
Gli scienziati della Princeton University Branch del Ludwig Institute for Cancer Research hanno scoperto nuovi modi in cui una molecola derivata dalla vitamina A, l’acido retinoico all-trans, interferisce con la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro. Il loro lavoro dimostra che questo composto può indebolire le naturali risposte immunitarie antitumorali e, in determinate condizioni, ridurre l’efficacia di una promettente classe di vaccini contro il cancro.
I metaboliti della vitamina A, chiamati anche retinoidi, sono da tempo oggetto di dibattito in medicina, con studi che ne evidenziano sia gli effetti benefici che quelli dannosi. Riportati in due studi separati, i nuovi risultati contribuiscono a chiarire questa annosa controversia. Segnano inoltre un passo importante verso lo sviluppo dei primi farmaci candidati in grado di bloccare la via di segnalazione cellulare innescata dall’acido retinoico.
Due studi complementari
Uno degli studi, pubblicato su Nature Immunology e guidato dal ricercatore Yibin Kang della Ludwig Princeton University e dallo studente laureato Cao Fang, si concentra sull’acido retinoico prodotto dalle cellule dendritiche (DC) all’interno del sistema immunitario. Il team ha scoperto che questa molecola altera il comportamento delle DC in un modo che promuove la tolleranza immunitaria verso i tumori. Di conseguenza, le risposte immunitarie che normalmente attaccherebbero le cellule tumorali diventano attenuate.
Questa tolleranza immunitaria compromette direttamente i vaccini contro le cellule dendritiche, un tipo di immunoterapia progettato per stimolare forti risposte antitumorali. I ricercatori descrivono anche la creazione e la sperimentazione preclinica di un nuovo composto che blocca la produzione di acido retinoico sia nelle cellule tumorali che nelle DC. Noto come KyA33, il farmaco migliora significativamente le prestazioni dei vaccini contro le DC negli studi sugli animali e potrebbe anche funzionare come immunoterapia antitumorale autonoma.
Il secondo studio, condotto dall’ex studente laureato del laboratorio Kang Mark Esposito e pubblicato su iScience, descrive come i ricercatori abbiano progettato e testato sistematicamente farmaci che impediscono la produzione di acido retinoico, silenziando di fatto la segnalazione dei retinoidi all’interno delle cellule.
Sebbene i retinoidi siano stati studiati per oltre cento anni, i tentativi di creare farmaci che ne bloccassero in modo sicuro ed efficace la segnalazione si sono ripetutamente rivelati fallimentari. La strategia di scoperta di nuovi farmaci delineata in questo studio ha superato queste sfide ed è servita come base per lo sviluppo di KyA33.
“Nel complesso, i nostri risultati rivelano l’ampia influenza dell’acido retinoico nell’attenuare risposte immunitarie di vitale importanza al cancro”, ha affermato Kang. “Nell’esplorare questo fenomeno, abbiamo anche risolto una sfida di lunga data in farmacologia sviluppando inibitori sicuri e selettivi della segnalazione dell’acido retinoico e stabilendo una prova di concetto preclinica per il loro utilizzo nell’immunoterapia del cancro“.
Una tolleranza mortale
L’acido retinoico è generato da un enzima chiamato ALDH1a3, spesso presente in concentrazioni elevate nelle cellule tumorali umane. Un enzima strettamente correlato, ALDH1a2, produce la stessa molecola in alcuni tipi di cellule dendritiche.
Una volta prodotto, l’acido retinoico si lega ai recettori nel nucleo cellulare e innesca una catena di eventi molecolari che modificano l’espressione genica. Nell’intestino, l’acido retinoico prodotto dalle cellule dendritiche (DC) è noto per promuovere la formazione di linfociti T regolatori (Treg), che aiutano a prevenire reazioni autoimmuni dannose. Finora, tuttavia, gli scienziati non avevano compreso appieno come l’acido retinoico influisse sulle cellule dendritiche stesse.
Le cellule dendritiche svolgono un ruolo centrale nel coordinamento delle difese immunitarie. Esaminano costantemente l’organismo alla ricerca di segni di infezione o cancro. Quando incontrano un pericolo, scompongono le proteine correlate alla malattia, note come antigeni, e le presentano ai linfociti T. Questo processo attiva i linfociti T, consentendo loro di individuare e distruggere le cellule infette o cancerose.
Perché i vaccini DC spesso non sono sufficienti
I vaccini a base di cellule dendritiche vengono prodotti prelevando cellule immunitarie immature dal sangue del paziente e coltivandole in laboratorio. Queste cellule vengono esposte ad antigeni tumorali prelevati dal tumore del paziente stesso, con l’obiettivo di addestrarle a riconoscere e attaccare il cancro una volta reintrodotte nell’organismo.
In teoria, questo approccio dovrebbe innescare una potente risposta immunitaria. In realtà, i vaccini DC hanno spesso prodotto risultati deludenti, nonostante gli scienziati abbiano migliorato la loro capacità di identificare gli antigeni tumorali più rilevanti. Fang, Kang e i loro colleghi, tra cui Esposito e il direttore della filiale di Princeton, Joshua Rabinowitz, hanno scoperto una causa chiave di questo problema.
“Abbiamo scoperto che nelle condizioni comunemente utilizzate per produrre vaccini contro le DC, le cellule dendritiche in fase di differenziazione iniziano a esprimere ALDH1a2, producendo alti livelli di acido retinoico“, ha affermato Fang. “La via di segnalazione nucleare che attiva sopprime quindi la maturazione delle DC, riducendo la capacità di queste cellule di innescare l’immunità antitumorale. Questo meccanismo precedentemente sconosciuto contribuisce probabilmente alle prestazioni ampiamente subottimali delle DC e di altri vaccini contro il cancro, ripetutamente osservate negli studi clinici“.
La situazione è ulteriormente complicata dal fatto che l’acido retinoico rilasciato dalle DC favorisce anche la formazione di macrofagi. Queste cellule immunitarie sono meno efficaci delle DC nell’indurre risposte antitumorali. Man mano che i macrofagi si accumulano al posto delle cellule dendritiche, l’efficacia complessiva dei vaccini contro le DC diminuisce ulteriormente.
I ricercatori hanno dimostrato che il blocco di ALDH1a2, sia interrompendo il gene sia utilizzando KyA33, ripristina il normale sviluppo e la normale funzione delle cellule dendritiche. I vaccini DC preparati in presenza di KyA33 hanno generato forti risposte immunitarie specifiche per l’antigene nei modelli murini di melanoma. Queste risposte hanno ritardato la formazione del tumore e rallentato la progressione della malattia. Quando somministrato direttamente, KyA33 ha agito anche da solo come immunoterapia, riducendo la crescita tumorale nei topi.
Risolvere un vecchio paradosso
Lo sviluppo di questi inibitori di ALDH1a2/3 è di per sé un risultato notevole. Tra le dodici vie di segnalazione classiche dei recettori nucleari, quella attivata dall’acido retinoico è stata la prima scoperta, ma rimane l’unica che non è ancora stata colpita con successo da un farmaco.
L’articolo di iScience descrive un approccio ibrido di screening computazionale e di screening farmacologico su larga scala adottato da Esposito, Kang e colleghi per sviluppare i loro inibitori. Grazie allo strumento unico offerto da questi nuovi composti, i ricercatori sono stati in grado di risolvere l’apparente paradosso della segnalazione nucleare dei retinoidi nel cancro.
È stato dimostrato che l’acido retinoico induce l’arresto della crescita e la morte delle cellule tumorali nelle colture cellulari di laboratorio, una scoperta che ha conferito alla vitamina A un’azione antitumorale nell’immaginario popolare. D’altra parte, molteplici evidenze, inclusi i risultati di importanti studi clinici, indicano che un elevato apporto di vitamina A aumenta effettivamente l’incidenza del cancro (e delle malattie cardiovascolari) e la mortalità correlata. Inoltre, l’elevata espressione degli enzimi ALDH1A nei tumori è associata a una scarsa sopravvivenza in diversi tipi di cancro. Per risolvere questo paradosso, molte ricerche hanno tentato, con scarso successo, di dissociare il ruolo degli enzimi ALDH1A nelle cellule dalla produzione di acido retinoico.
“Il nostro studio rivela la base meccanicistica di questo paradosso”, ha affermato Esposito. “Abbiamo dimostrato che ALDH1a3 è sovraespresso in diversi tumori per generare acido retinoico, ma che le cellule tumorali perdono la loro reattività alla segnalazione del recettore dei retinoidi, evitando i suoi potenziali effetti antiproliferativi o differenziativi. Questo spiega, in parte, il paradosso degli effetti della vitamina A sulla crescita del cancro“.
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Prendere di mira il microambiente tumorale
L’altro aspetto, scoperto da Esposito, Kang e colleghi, è che l’acido retinoico non influenza le cellule tumorali stesse, ma viene piuttosto secreto nel microambiente tumorale per sopprimere la risposta immunitaria antitumorale. Un modo in cui lo fa è interrompendo la risposta delle cellule T al cancro.
I ricercatori hanno dimostrato che questi nuovi inibitori dell’ALDH1a3 fungono da potente immunoterapia nei modelli murini di cancro, stimolando il sistema immunitario ad attaccare i tumori.
“Sviluppando farmaci candidati che inibiscono in modo sicuro e specifico la segnalazione nucleare attraverso il percorso dell’acido retinoico, stiamo aprendo la strada a un nuovo approccio terapeutico al cancro”, ha affermato Kang.
Esposito e Kang hanno fondato un’azienda biotecnologica, Kayothera, per portare i loro nuovi inibitori dell’ALDH1A in ambito clinico per numerose patologie notoriamente causate dall’acido retinoico, tra cui cancro, diabete e malattie cardiovascolari.
Fonte: iScience