Una scissione nelle prime fasi dello sviluppo cerebrale ha permesso ai ricercatori di coltivare neuroni del rombencefalo umano che potrebbero far luce sull’atrofia muscolare spinale (SMA) e sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Il rombencefalo umano, la regione nella parte posteriore del cervello che contribuisce a controllare la respirazione e la deglutizione, si è rivelato difficile da studiare in laboratorio. Per decenni, gli scienziati hanno faticato a coltivare i suoi neuroni, rimanendo così privi di uno strumento fondamentale per lo studio delle malattie che compromettono progressivamente queste funzioni.
Ricercatori guidati da Stanford Medicine sono riusciti a coltivare neuroni motori del rombencefalo umano funzionali, le cellule nervose che controllano i muscoli, identificando una scissione nello sviluppo che inizia quando l’embrione prende forma. Il loro lavoro suggerisce che la creazione di queste cellule richieda un punto di partenza diverso da quello che produce le altre principali regioni del cervello.
Il team è partito da cellule staminali pluripotenti umane, che possono differenziarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo, e le ha guidate lungo il percorso appena identificato. I neuroni risultanti hanno generato potenziali d’azione, i segnali elettrici che le cellule nervose utilizzano per comunicare. Hanno anche prodotto proteine caratteristiche delle regioni del rombencefalo che controllano i muscoli facciali e della deglutizione.
I neuroni del rombencefalo offrono un modello di malattia
Avere accesso a queste cellule potrebbe aiutare i ricercatori a studiare l’atrofia muscolare spinale (SMA) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig. Gli scienziati non possono ottenere tessuto del tronco encefalico da pazienti viventi e la difficoltà di coltivare neuroni del rombencefalo umano ha limitato notevolmente la loro capacità di studiare come queste malattie colpiscono le cellule.
L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una delle principali cause genetiche di morte nei bambini di età inferiore a un anno. La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), spesso diagnosticata tra i 40 e i 70 anni, colpisce sia il rombencefalo che il prosencefalo, la regione responsabile delle funzioni cognitive superiori. In entrambe le malattie, alcuni neuroni del rombencefalo smettono gradualmente di funzionare. I pazienti perdono la capacità di deglutire, permettendo a cibo o liquidi di entrare nei polmoni e causare polmonite. Infine, perdono anche la capacità di respirare.
“Ora abbiamo un modello per comprendere meglio queste malattie devastanti e lavorare allo sviluppo di terapie rigenerative“, ha affermato Rayyan Jokhai, studente laureato a Stanford e co-primo autore dello studio. “Si tratta di una nuova frontiera entusiasmante nella ricerca sul cervello“.
Due punti di partenza per un cervello
Per capire come far crescere i neuroni, Jokhai e la sua collega, la studentessa di dottorato e co-prima autrice Carolyn Dundes, sono tornati alla gastrulazione, la fase iniziale dello sviluppo embrionale in cui il corpo inizia a prendere forma
“Nella biologia delle cellule staminali, ci si concentra sempre sulla creazione del tipo di cellula finale, come il neurone“, ha affermato Jokhai. “Ma è importante iniziare dalle primissime fasi dello sviluppo embrionale. La nostra attenta attenzione a questa fase iniziale ci ha permesso di individuare questa fondamentale scissione nello sviluppo del cervello”.
Per decenni, il modello prevalente ha sostenuto che un singolo tipo di cellula progenitrice, o precursore, desse origine all’intero cervello. Secondo questo modello, le tre principali regioni del cervello adulto, il prosencefalo, il mesencefalo e il rombencefalo, condividevano tutte lo stesso punto di partenza dello sviluppo.
Queste regioni assumono nel tempo ruoli diversi. Il prosencefalo supporta il linguaggio, la coscienza e il ragionamento astratto, comprese abilità come la matematica e la poesia. Il rombencefalo regola le funzioni automatiche come il battito cardiaco, la respirazione, il sonno e la fame. I suoi neuroni controllano anche i muscoli del viso, della lingua e della gola coinvolti nella parola e nella deglutizione.
Esaminando embrioni di topo in via di sviluppo, i ricercatori hanno identificato due popolazioni distinte di cellule progenitrici del cervello. Le cellule che esprimevano un gene chiamato Otx2 si sono poi differenziate in prosencefalo e mesencefalo. Le cellule che esprimevano un altro gene, Gbx2, erano destinate a diventare rombencefalo. Le due popolazioni non si sovrapponevano, nemmeno nelle primissime fasi esaminate dal team. Il percorso di sviluppo del rombencefalo si sviluppava parallelamente a quello che produceva prosencefalo e mesencefalo, anziché diramarsi da esso.
“Abbiamo dimostrato per la prima volta che la parte anteriore del cervello deriva da una cellula progenitrice completamente diversa rispetto a quella della parte posteriore”, ha affermato Kyle Loh, PhD, Professore associato di biologia dello sviluppo e autore senior dello studio. “La nostra scoperta significa che ora possiamo coltivare neuroni provenienti dalla parte posteriore del cervello, il rombencefalo, in una piastra di Petri e studiarne le funzioni”.
La distinzione si manifestava anche nella cromatina cellulare, la struttura che impacchetta alcune parti del DNA rendendole accessibili e mantenendone altre nascoste. Poiché tale struttura influenza i geni che una cellula può utilizzare, contribuisce a determinare in cosa la cellula può trasformarsi.
L’ectoderma neurale anteriore, il tessuto embrionale destinato a produrre il prosencefalo e il mesencefalo, presentava una configurazione della cromatina fondamentalmente diversa dall’ectoderma neurale posteriore, che produce il rombencefalo. Queste differenze vincolavano i progenitori ai rispettivi percorsi di sviluppo, offrendo una spiegazione del perché i precedenti tentativi di laboratorio avessero incontrato delle difficoltà.
“I precedenti tentativi di creare neuroni del rombencefalo probabilmente miravano a indurre i progenitori del prosencefalo e del mesencefalo a trasformarsi in cellule del rombencefalo, cosa che il nostro studio dimostra non essere possibile”, ha affermato Jokhai.
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Due sistemi nervosi si sono fusi in uno solo?
I risultati, pubblicati su Nature Neuroscience, sollevano anche un interrogativo sulla storia evolutiva del cervello. Se la parte anteriore e quella posteriore si sviluppano separatamente, potrebbero essersi originate come sistemi nervosi distinti?
Esaminando oltre 550 milioni di anni di storia evolutiva, i ricercatori hanno riscontrato lo stesso schema di due origini dello sviluppo in polli, pesci zebra e vermi a ghianda. Questi piccoli animali del fondale oceanico condividono un lontano antenato comune con gli esseri umani. Le meduse, la cui linea evolutiva si è separata da quella umana circa 600-700 milioni di anni fa, possiedono due sistemi nervosi situati alle estremità opposte del corpo.
I ricercatori interpretano i dati come un’indicazione che il cervello riunisce due antichi sistemi nervosi che si sono evoluti indipendentemente nel corso di centinaia di milioni di anni.
“La nostra ricerca suggerisce che l’evoluzione abbia preso due sistemi neurali preesistenti e li abbia uniti spazialmente”, ha affermato Loh. “Avere il cervello come un unico organo sarebbe probabilmente più efficiente, ma ci affidiamo a questo metodo primordiale per formare il cervello come due parti separate.”
“Sono rimasto sorpreso dai nostri risultati perché la parola ‘cervello’ implica un organo contiguo che probabilmente ha un’origine singolare”, ha affermato Jokhai. “Ma anche 500 milioni di anni fa esistevano questi sistemi neurali separati, che ora funzionano quasi come un unico sistema, il che è davvero affascinante”.
Oltre alle patologie che interessano il movimento, la deglutizione e la respirazione, il ruolo del rombencefalo nella regolazione della fame collega questa ricerca al trattamento dell’obesità. Farmaci per la perdita di peso come la Semaglutide agiscono sui circuiti che regolano la fame in questa regione cerebrale.
Il team intende studiare le origini dello sviluppo del midollo spinale e determinare esattamente in che modo l’atrofia muscolare spinale (SMA) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) danneggiano i neuroni del rombencefalo.
Riferimento: Nature Neuroscience