Gli scienziati della Georgia State University hanno utilizzato la tecnica di editing genetico CRISPR per ripristinare un antico enzima che gli esseri umani hanno perso milioni di anni fa, invertendo potenzialmente l’accumulo di acido urico che causa la gotta.
La gotta è un’antica forma di artrite causata dall’accumulo di cristalli taglienti nelle articolazioni, che causano gonfiore e dolore intenso. Ora, gli scienziati della Georgia State University ritengono di aver scoperto un antico metodo per combatterla.
In uno studio pubblicato su Scientific Reports, il team di ricerca ha utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR per ripristinare un gene che gli esseri umani hanno perso milioni di anni fa, il che ha portato a livelli più bassi di acido urico, il composto responsabile della gotta e di molti altri problemi di salute.
La chiave sta in un enzima chiamato uricasi, ancora presente nella maggior parte degli altri animali.
“L‘uricase aiuta l’organismo a scomporre l’acido urico, un prodotto di scarto che si forma naturalmente nel sangue. Quando se ne accumula una quantità eccessiva, l’eccesso può cristallizzarsi nelle articolazioni e nei reni, causando gotta, calcoli renali e problemi di salute correlati”, spiegano gli autori.
Gli esseri umani e le altre scimmie antropomorfe hanno perso il gene dell’uricasi circa 20-29 milioni di anni fa. Alcuni ricercatori ritengono che questa perdita genetica abbia avuto un suo scopo. Ad esempio, il Dr. Richard Johnson dell’Università del Colorado ha ipotizzato che livelli più elevati di acido urico potrebbero aver aiutato i primi primati a convertire lo zucchero della frutta in grassi, offrendo un vantaggio di sopravvivenza durante i periodi di scarsità di cibo, come descritto in un articolo pubblicato su Seminars in Nephrology.
Trasformare una stranezza evolutiva in una soluzione medica
Tuttavia, ciò che un tempo aiutava i nostri antenati a sopravvivere oggi contribuisce alle malattie moderne, ed è proprio questo che Eric Gaucher, Professore di biologia alla Georgia State e il suo team hanno deciso di sfidare.
“Senza l’uricasi, gli esseri umani sono vulnerabili”, ha affermato Gaucher, coautore dello studio. “Volevamo vedere cosa sarebbe successo se avessimo riattivato il gene danneggiato”.
In collaborazione con la ricercatrice post-dottorato Lais de Lima Balico, Gaucher ha utilizzato CRISPR-Cas9, uno strumento di editing genetico spesso chiamato “forbici molecolari”, per inserire un gene uricasi antico ricostruito nelle cellule epatiche umane, in modo da poter osservare il funzionamento dell’enzima.
I risultati sono stati sorprendenti: l’acido urico è diminuito e l’accumulo di grasso causato dal fruttosio nelle cellule epatiche è stato prevenuto. Tuttavia, i risultati ottenuti nelle cellule isolate non sono sempre sufficienti, quindi il team ha spinto ulteriormente l’esperimento.
Per verificare se il gene si sarebbe comportato allo stesso modo in condizioni più complesse, il team è passato da semplici cellule epatiche a sferoidi epatici 3D. Questi tessuti in miniatura, coltivati in laboratorio, imitano il funzionamento degli organi del corpo. Il gene dell’uricasi riattivato ha ridotto i livelli di acido urico anche in questi tessuti. L’enzima ha anche trovato la sua strada nei perossisomi, minuscoli compartimenti all’interno delle cellule dove l’uricasi normalmente svolge la sua funzione. Questa scoperta suggerisce che la terapia potrebbe funzionare in modo sicuro nei sistemi viventi, non solo nelle cellule isolate.
“Riattivando l’uricasi nelle cellule epatiche umane, abbiamo abbassato l’acido urico e impedito alle cellule di trasformare il fruttosio in eccesso in trigliceridi, i grassi che si accumulano nel fegato”, ha affermato Gaucher.
Oltre la gotta: un impatto più ampio sulla salute
Questa scoperta ha un’importanza che va ben oltre la gotta. L’acido urico elevato, noto anche come iperuricemia, è legato a una serie di problemi di salute moderni, non solo al dolore articolare. Gli studi lo collegano all’ipertensione e alle malattie cardiovascolari , tra gli altri, con rischi che ricercatori come Johnson hanno paragonato al colesterolo alto, secondo una ricerca pubblicata sulla rivista Hypertension.
Questi rischi non sono solo teorici. Sono chiaramente visibili nei dati dei pazienti.
Secondo lo studio, circa un quarto o la metà dei pazienti affetti da pressione alta presentano anche livelli elevati di acido urico e, nei nuovi casi di ipertensione, la sovrapposizione sale al 90 percento.
“L’iperuricemia è una condizione pericolosa”, ha affermato Gaucher. “Riducendo l’acido urico, potremmo potenzialmente prevenire più malattie contemporaneamente”.
Gli attuali trattamenti per la gotta non funzionano per tutti e alcuni pazienti reagiscono negativamente alle terapie con uricasi prodotte in laboratorio. Un approccio basato su CRISPR potrebbe aggirare questi problemi ripristinando l’uricasi all’interno delle cellule epatiche.
“Il nostro approccio di editing del genoma potrebbe consentire ai pazienti di vivere una vita senza gotta e potenzialmente prevenire la steatosi epatica“, ha affermato Gaucher.
Poi ci saranno gli studi sugli animali e, se i risultati saranno confermati, la sperimentazione sull’uomo. Le possibili opzioni di somministrazione spaziano dalle iniezioni dirette alla restituzione ai pazienti di cellule epatiche modificate in laboratorio. Un’altra opzione sono le nanoparticelle lipidiche, la stessa tecnologia utilizzata in alcuni vaccini contro il COVID-19.
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Se l’approccio si dimostrasse sicuro, Gaucher ha affermato che potrebbe rivoluzionare il trattamento della gotta e delle malattie metaboliche correlate. Ma permangono degli ostacoli.
Spiegano gli autori:
“Il ruolo biologico dell’urato (acido urico) durante l’evoluzione dei primati è rimasto poco chiaro da quando, oltre 100 anni fa, si scoprì che gli esseri umani presentano livelli insolitamente elevati di questa piccola molecola rispetto alla maggior parte degli altri mammiferi. Gli esseri umani (incluse tutte le scimmie antropomorfe) sono insolitamente suscettibili all’accumulo di urato perché non disponiamo più di un enzima uricasi funzionale in grado di ossidare questa molecola altamente insolubile. Abbiamo ora utilizzato la tecnologia CRISPR per inserire uricasi ancestrale funzionale nel genoma delle cellule epatiche umane per rispondere alle recenti ipotesi metaboliche secondo cui i nostri primati ancestrali inattivavano l’uricasi come meccanismo per aumentare la produzione di trigliceridi in risposta al fruttosio e/o alla fame. L’espressione dell’uricasi è confermata sia in colture di monostrato di epatociti che di tessuti sferoidi, e la sua espressione riduce i livelli intracellulari di urato. È stato inoltre dimostrato che la presenza di uricasi previene un aumento della produzione di trigliceridi in seguito all’assorbimento cellulare di fruttosio in entrambe le condizioni di coltura. I nostri risultati rappresentano un progresso che descrive ulteriormente il potenziale ruolo biologico vantaggioso dell’urato durante l’evoluzione dei primati”.
“L’editing genomico presenta ancora notevoli problemi di sicurezza”, ha affermato. “Una volta risolti, la società si troverà ad affrontare accese discussioni etiche su chi dovrebbe e chi non dovrebbe avervi accesso”.
Riferimento: Scientific Reports