“La vitamina C e altri antiossidanti stimolano la formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori“, mostra un nuovo studio del Karolinska Institutet pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
La scoperta corrobora l’idea che gli integratori alimentari contenenti antiossidanti possono accelerare la crescita dei tumore e le metastasi.
“Abbiamo scoperto che gli antiossidanti attivano un meccanismo che induce i tumori a formare nuovi vasi sanguigni, il che è sorprendente, poiché in precedenza si pensava che gli antiossidanti avessero un effetto protettivo“, afferma il leader dello studio Martin Bergö, Professore presso il Dipartimento di Bioscienze e Scienze della Nutrizione e vicePresidente del Karolinska Institutet in Svezia. “I nuovi vasi sanguigni nutrono i tumori e possono aiutarli a crescere e diffondersi“.
Gli antiossidanti neutralizzano i radicali liberi dell’ossigeno, che possono danneggiare il corpo e sono quindi comunemente presenti negli integratori alimentari, ma dosi eccessivamente elevate possono essere dannose.
“Non c’è motivo di temere gli antiossidanti presenti negli alimenti normali, ma la maggior parte delle persone non ne ha bisogno in quantità aggiuntive”, afferma il Professor Bergö. “In effetti, possono essere dannosi per i malati di cancro e per le persone con un elevato rischio di cancro“.
Meccanismo precedentemente sconosciuto
Il gruppo di ricerca del Professor Bergö ha già dimostrato in precedenza che gli antiossidanti come la vitamina C ed E accelerano la crescita e la diffusione del cancro ai polmoni stabilizzando una proteina chiamata BACH1.
BACH1 si attiva quando il livello dei radicali liberi dell’ossigeno diminuisce, cosa che accade, ad esempio, quando vengono introdotti ulteriori antiossidanti attraverso la dieta o quando mutazioni spontanee nelle cellule tumorali attivano gli antiossidanti endogeni. Ora i ricercatori hanno potuto dimostrare che l’attivazione di BACH1 induce la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi).
Sebbene sia noto che bassi livelli di ossigeno (ipossia) siano necessari affinché si verifichi l’angiogenesi nei tumori cancerosi, il nuovo meccanismo identificato dai ricercatori dimostra che i tumori possono formare nuovi vasi sanguigni anche in presenza di normali livelli di ossigeno.
Lo studio mostra anche che BACH1 è regolato in modo simile alla proteina HIF-1α, un meccanismo che ha ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina nel 2019 e che consente alle cellule di adattarsi ai cambiamenti nei livelli di ossigeno. HIF-1α e BACH1 lavorano insieme nei tumori, mostra la nuova ricerca.
Sperando in farmaci più efficaci
“Molti studi clinici hanno valutato l’efficacia degli inibitori dell’angiogenesi, ma i risultati non hanno avuto il successo previsto“, afferma Ting Wang, dottorando nel gruppo del Professor Bergö al Karolinska Institutet. “Il nostro studio apre la porta a modi più efficaci per prevenire l’angiogenesi nei tumori; ad esempio, i pazienti i cui tumori presentano alti livelli di BACH1 potrebbero trarre maggiori benefici dalla terapia anti-angiogenesi rispetto ai pazienti con bassi livelli di BACH1“.
I ricercatori hanno utilizzato una serie di metodi biologici cellulari e hanno concentrato la maggior parte del loro lavoro sul cancro ai polmoni studiando gli organoidi, piccoli microtumori coltivati dai pazienti. Ma hanno anche studiato topi e campioni di tumori umani al seno e ai reni. I tumori in cui BACH1 è stato attivato, tramite antiossidanti assunti o mediante sovraespressione del gene BACH1, hanno prodotto più nuovi vasi sanguigni ed erano altamente sensibili agli inibitori dell’angiogenesi.
Spiegano gli autori:
“La progressione del cancro del polmone si basa sull’angiogenesi, che è una risposta all’ipossia tipicamente coordinata da fattori di trascrizione inducibili dall’ipossia (HIF); ma prove crescenti indicano che programmi trascrizionali oltre gli HIF controllano l’angiogenesi tumorale. Qui mostriamo che il fattore di trascrizione BTB sensibile al redox, BACH1 controlla la trascrizione di un’ampia gamma di geni dell’angiogenesi. BACH1 viene stabilizzato abbassando i livelli di specie reattive dell’ossigeno; di conseguenza, l’espressione genica dell’angiogenesi nelle cellule di cancro del polmone, negli organoidi tumorali e nei tumori xenotrapianti è aumentata sostanzialmente in seguito alla somministrazione di vitamina C ed E e N -acetilcisteina in modo BACH1-dipendente in condizioni di normossia. Inoltre, l’espressione genica dell’angiogenesi aumenta nelle cellule endogene che sovraesprimono BACH1 e diminuisce nelle cellule endogene che sovraesprimono BACH1 -knockout in assenza di antiossidanti. I livelli di BACH1 sono aumentati anche in seguito all’ipossia e in seguito alla somministrazione di inibitori della prolil idrossilasi sia nelle cellule knockout HIF1a che in quelle wild-type. Si è scoperto che BACH1 è un bersaglio trascrizionale di HIF1α, ma la capacità di BACH1 di stimolare l’espressione genica dell’angiogenesi era indipendente da HIF1a. Gli antiossidanti hanno aumentato la vascolarizzazione del tumore in vivo in modo BACH1-dipendente e la sovraespressione di BACH1 ha reso i tumori sensibili alla terapia anti-angiogenesi. L’espressione di BACH1 nelle sezioni tumorali di pazienti affetti da cancro al polmone è correlata all’espressione del gene dell’angiogenesi e della proteina. Concludiamo che BACH1 è un fattore di trascrizione dell’angiogenesi sensibile all’ossigeno e al redox“.
“Il prossimo passo sarà esaminare in dettaglio come i livelli di ossigeno e di radicali liberi possono regolare la proteina BACH1 e continueremo a determinare la rilevanza clinica dei nostri risultati”, afferma Ting Wang. “Faremo studi simili anche su altre forme di cancro come il cancro al seno, ai reni e alla pelle”.
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Astratto grafico:
Lo studio è stato condotto in stretta collaborazione con i ricercatori del KI Susanne Schlisio, Staffan Strömblad ed Eckardt Treuter e ricercatori del Primo Ospedale Affiliato dell’Università di Zhengzhou.