GARP: un potenziale bersaglio per l’immunoterapia contro il cancro del colon retto

cancro del colon


Immagine, struttura di GARP (LRRC32) in complesso con TGF-beta1 latente e Fab MHG-8. Credito: http://www.rcsb.org/.

Ricercatori della Medical University of South Carolina suggeriscono che GARP, una proteina espressa sulla superficie delle cellule immunitarie, potrebbe essere un potenziale nuovo bersaglio per l’immunoterapia diretta contro il cancro del colon-retto

Il cancro del colon-retto è la terza causa principale di decessi correlati al cancro sia negli uomini che nelle donne. Nonostante i significativi progressi nelle terapie per questo particolare tumore, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 12%, secondo l’American Cancer Society.

Le immunoterapie sono emerse come trattamento promettente per molti tumori e sono efficaci contro il melanoma, il cancro del polmone e il carcinoma a cellule renali. Queste immunoterapie includono terapie del checkpoint immunitario come inibitori PD-1, che aiutano ad attivare il sistema immunitario contro il cancro.

Nonostante la promessa di queste immunoterapie, gli studi clinici che hanno coinvolto inibitori della PD-1 sono stati deludenti nei confronti del cancro del colon-retto. Inoltre, solo un sottogruppo di pazienti con cancro colorettale con determinate mutazioni sembra rispondere bene alla terapia anti-PD-1.

In un articolo pubblicato sul numero di marzo di Cancer Research, Zihai Li e il suo team presso la Medical University of South Carolina (MUSC) riportano un potenziale nuovo bersaglio per l’immunoterapia diretta contro il cancro del colon-retto.

Come PD-1, GARP è una proteina espressa sulla superficie delle nostre cellule immunitarie. Li e il suo team sperano che il target di questa proteina possa essere una potenziale terapia per i malati di cancro del colon-retto che non rispondono ad altre immunoterapie.

“In termini di terapia del cancro, il sistema immunitario ha tanti pulsanti da premere“, dice Li. “La terapia del checkpoint PD-1 ne è un esempio: i ricercatori sono costantemente alla ricerca di più pulsanti da premere e penso che GARP possa essere uno di quei pulsanti”.

Li è Presidente del Dipartimento di Microbiologia e Immunologia del MUSC e co-guida il programma di ricerca sull’immunologia del cancro al MUSC Hollings Cancer Center.

Esiste un importante equilibrio all’interno del sistema immunitario. Mentre abbiamo bisogno del nostro sistema immunitario per proteggerci da malattie come il cancro, abbiamo anche bisogno di meccanismi regolatori per impedirgli di attaccare il nostro corpo. Questi meccanismi sono noti come ‘tolleranza’.

Il cancro sfrutta i meccanismi di tolleranza per nascondersi dal nostro sistema immunitario. Le cellule T sono un tipo di cellula immunitaria che può colpire e uccidere le cellule tumorali. Esistono diversi tipi di cellule T. Le cellule T regolatrice (Treg), assicurano che il mantenimento della tolleranza verso le nostre stesse cellule. Le cellule tumorali possono aumentare la presenza di cellule Treg al fine di evitare di essere uccise da altri tipi di cellule T.

Li e il suo laboratorio sono sempre stati interessati a come le Treg possano essere regolate sia in termini di tolleranza che negli stati di malattia come il cancro. Il gruppo di ricerca guidato da Li ha scoperto che distruggere GARP, un recettore della superficie cellulare su cellule T regolatorie, diminuisce la tolleranza, riduce lo sviluppo del cancro del colon e inibisce la migrazione delle cellule Treg all’intestino, in un modello preclinico.

Vedi anche, Il cancro del colon potrebbe essere reso più aggressivo dai comuni batteri orali.

“Fondamentalmente facciamo luce sulla biologia cellulare delle T regolatorie di base”, spiega Li. “Abbiamo scoperto che GARP, in particolare quello sulle cellule T regolatorie, è importante per la tolleranza immunitaria e sembra essere coinvolto nell’evasione immunitaria da tumori nell’intestino”.

Il team MUSC ha dimostrato che, in un modello murino di colite, la delezione genetica di GARP sulle cellule Treg ha impedito al sistema immunitario di mantenere una tolleranza ottimale nell’intestino. Senza GARP, le cellule Treg non potevano più sopprimere efficacemente il sistema immunitario e in minor numero viaggiavano verso l’intestino. Inoltre, il team ha dimostrato che l’eliminazione del GARP sulle cellule Treg in un modello murino di tumore del colon ha ridotto i tumori della metà rispetto ai topi con GARP intatto.

“Nel nostro modello di cancro preclinico, i topi senza GARP nelle loro cellule Treg hanno avuto un risultato migliore e più cellule T si sono infiltrate nel tumore“, afferma Li. “È interessante notare che questo risultato sembra essere limitato al solo intestino. Quando abbiamo indotto il cancro in altri luoghi come la pelle, non c’era alcuna differenza tra i topi con o senza GARP sulle cellule Treg”.

Un altro attore importante coinvolto nella regolazione delle cellule Treg è TGF-beta che viene rilasciato dalle cellule e può regolare diverse parti del sistema immunitario. È noto che GARP è coinvolto nell’attivazione TGF-beta. Il lavoro di Li indica che GARP e TGF-beta lavorano insieme per regolare la migrazione di Treg verso l’intestino.

Se i ricercatori riescono a capire come le cellule del cancro del colon aumentano l’homing di Treg fino all’intestino, potrebbero bloccare quel segnale di homing. Ciò consentirebbe al sistema immunitario di trovare e sradicare il cancro.

Li e il gruppo di ricerca hanno scoperto che CD103, una proteina di superficie cellulare, è il segnale di homing.

Quando il GARP è espresso sulla superficie delle cellule Treg, può afferrare TGF-beta che viene secreto dalle altre cellule”, spiega Li. “Ciò causa una sovraregolazione nell’espressione CD103 che si comporta come un codice postale nell’intestino, per le cellule Treg”.

In definitiva, il team del MUSC è il primo a mostrare il ruolo che GARP svolge nel regolare l’attività delle cellule Treg nel colon. I loro prossimi passi saranno caratterizzare la presenza di GARP sulle cellule Treg nel cancro del colon umano, poiché GARP può essere mirato terapeuticamente.

Si scopre che i pazienti con cancro del colon hanno alti livelli di TGF-beta, che sovrastano le cellule Treg”, dice Li. “Questo potrebbe essere uno dei motivi per cui i pazienti con cancro del colon non rispondono alla terapia con PD-1, mentre  potrebbero rispondere alla terapia anti-GARP”.

Fonte, Cancer Research


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