Fibrosi epatica: identificato il ruolo chiave delle proteine NOx

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I ricercatori della University of California, San Diego School of Medicine, hanno dimostrato un collegamento diretto tra due proteine ​​di segnalazione e la fibrosi epatica, un processo di cicatrizzazione sottostante la malattia epatica cronica.

La scoperta aggiunge ulteriore credito a uno sforzo corrente per creare nuovi trattamenti per la nefropatia diabetica, la fibrosi epatica e malattie infiammatorie, bloccando due molecole, entrambi membri delle NADPH (nicotinamide adenina dinucleotide fosfato) ossidasi (NOX), famiglia di proteine.

Lo studio è stato pubblicato online il 29 luglio sulla rivista PLoS One .

“La comunità di ricerca è impegnata ad individuare mediatori fondamentali della fibrosi epatica come potenziali bersagli farmacologici”, ha detto David A. Brenner, MD, decano della UC San Diego School of Medicine e autore senior autore dell’articolo. “Con questo studio, abbiamo convalidato sia Nox1 e NOX4 come mediatori principali di fibrosi epatica e individuato, passo-passo, le vie cellulari che portano a questa malattia”.

La fibrosi epatica è il risultato di danno epatico cronico causato da agenti come steatosi epatica non-alcolica, epatite B ed epatopatia alcolica. La condizione si manifesta con estese cicatrici al tessuto epatico e progressiva incapacità dell’organo di svolgere le sue funzioni. La fibrosi epatica può portare allo sviluppo del cancro al fegato. Spesso, l’unico trattamento per la fibrosi allo stadio terminale è un trapianto d’organo.

Nel loro studio, i ricercatori hanno esplorato il possibile collegamento tra Nox1 e NOX4 e l’attivazione delle cellule stellate epatiche (CSE), che sono note per essere protagonisti della cicatrizzazione del fegato.

“Abbiamo voluto determinare se la segnalazione  Nox1 e NOX4 è direttamente coinvolta nell’ attivazione della fibrosi epatica”, ha detto Brenner.

La famiglia delle NOX sono proteine ​​transmembrana che generano specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo fa parte della normale segnalazione cellulare e svolge un ruolo in varie funzioni fisiologiche. Tuttavia, in alcune malattie, l’ attività NOX va in overdrive, portando a livelli elevati di produzione di ROS e stress ossidativo che possono guidare i processi della malattia. Nella malattia del fegato, eccessiva ROS determinerà l’attivazione della cellule stellate epatiche che, a loro volta, causano danni ai tessuti del fegato.

Per testare l’importanza di NOX in questo processo, i ricercatori hanno utilizzato topi appositamente allevati e mancanti delle proteine ​​Nox1 e NOX4. Quando i ricercatori hanno utilizzato hepatotoxin,una sostanza chimica tossica nota per indurre la fibrosi epatica nei topi, hanno scoperto che nei topi carenti di Nox1 o NOX4 erano diminuiti in modo significativo, il danno epatico, le infiammazioni e le cicatrici, le principali caratteristiche delle fibrosi epatica. I ricercatori hanno confrontato questo risultato con topi normali, con entrambe le proteine ​​di NOX e hanno scoperto che questi topi hanno sviluppato la fibrosi epatica dopo aver ricevuto hepatotoxin.

I ricercatori hanno anche dimostrato il coinvolgimento di NOX, dimostrando che topi privi delle proteine ​​NOX avevano meno cellule staminali emopoietiche del fegato dopo l’esposizione a  hepatotoxin. Inoltre, hanno scoperto che il fegato umano cirrotico aveva un maggior numero di proteine ​​Nox1 e NOX4, rispetto al fegato normale.

“Utilizzando diversi approcci, abbiamo convalidato che Nox1 e NOX4 hanno un ruolo di mediazione fondamentale nella fibrosi epatica, compresa l’attivazione diretta di CSE”, ha concluso Brenner.

Il risultato è in linea con uno studio del 2012 condotto da Brennero e dal suo laboratorio, che ha valutato l’efficacia del trattamento della fibrosi epatica con GKT137831 – A / 4 inibitore Nox1 sviluppato da Genkyotex SA di Ginevra, in Svizzera. Il composto è ora in fase II di sviluppo clinico per la nefropatia diabetica ed è in fase di studio in altre malattie fibrotiche.

Lo studio di Brenner del 2012, in modelli murini di fibrosi epatica, ha trovato che il trattamento con l’inibitore di NOX GKT137831 ha soppresso la produzione di ROS e l’attivazione HSC e ha ridotto l’espressione genica fibrotica. “Lo studio ha dimostrato il forte potenziale di utilizzo di un inibitore NOX come un trattamento efficace per questa malattia devastante”, ha detto Brenner.

Fonte:

  1. Tian Lan, Tatiana Kisseleva, David A. Brenner. Deficiency of NOX1 or NOX4 Prevents Liver Inflammation and Fibrosis in Mice through Inhibition of Hepatic Stellate Cell Activation. PLOS ONE, 2015; 10 (7): e0129743 DOI: 10.1371/journal.pone.0129743

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