Fibrosi cistica-Immagine: varianti non sinonime nei genomi degli isolati post-trattamento. Crediti: Nature Medicine.
La resistenza antimicrobica, che causa la perdita di risposta di germi come batteri e funghi ai farmaci, rappresenta una minaccia globale in crescita. Quando antibiotici e altri farmaci diventano inefficaci, le infezioni possono diventare difficili o impossibili da trattare, con conseguente aumento della diffusione e della gravità della malattia.
I patogeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa ed Enterobacter spp.) sono particolarmente preoccupanti perché possono presentare resistenza simultanea contro più classi di antibiotici. Le complicazioni dovute ai patogeni MDR e PDR sono già comuni nelle persone affette da fibrosi cistica (pwCF), che è una delle malattie monogeniche limitanti la vita più comuni. Il patogeno ESKAPE P. aeruginosa (PsA) è il patogeno più diffuso negli adulti affetti da FCS, il che predice in modo significativo la morbilità e la mortalità della malattia
In uno studio pubblicato su Nature Medicine, un team di ricercatori del Center for Phage Biology and Therapy della Yale ha scoperto un nuovo approccio che potrebbe rivoluzionare la lotta contro la resistenza antimicrobica.
Per lo studio, il team di ricerca ha studiato l‘uso della terapia fagica – l’uso di virus, o fagi, per colpire e uccidere i batteri – per aiutare i pazienti affetti da fibrosi cistica, una malattia in cui la resistenza antimicrobica è un problema significativo. Il team ha sperimentato una strategia per selezionare fagi che non solo uccidono i batteri che causano infezioni, ma indeboliscono anche i batteri sopravvissuti, rendendoli meno virulenti o meno resistenti agli antibiotici.
Lo studio ha riscontrato un miglioramento della funzionalità polmonare, una riduzione della presenza di P. aeruginosa nell’espettorato, uno dei batteri infettivi più diffusi nella fibrosi cistica, e l’evidenza di una ridotta patogenicità dei batteri fago-resistenti nei nove adulti trattati con questa terapia. La terapia è stata somministrata in modo sicuro tramite nebulizzazione.
“Ci sono milioni di persone in tutto il mondo che soffrono di infezioni resistenti ai farmaci“, ha affermato Jon Koff, MD, Professore associato presso la sezione di medicina polmonare, terapia intensiva e medicina del sonno (Yale PCCSM) della Yale School of Medicine e Direttore medico del Center for Phage Biology and Therapy, autore corrispondente dello studio.
“Attualmente non disponiamo di antibiotici efficaci e l’Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che entro il 2050 avremo più decessi per resistenza antimicrobica che per malattie croniche come cancro e diabete“, ha affermato. “Questo trattamento compassionevole rappresenta per noi un’opportunità di utilizzare la terapia fagica per i pazienti affetti da infezioni potenzialmente letali e privi di altre opzioni terapeutiche”.
Paul Turner, Ph.D., Professore di ecologia e biologia evolutiva Rachel Carson e Direttore del Center for Phage Biology and Therapy, ha sottolineato la comprensione di Koff sulla capacità dei batteri infettanti di sviluppare resistenza ai fagi somministrati.
“Continua a sostenere che i trattamenti personalizzati e le sperimentazioni cliniche sulla terapia fagica devono affrontare questa possibile limitazione, in modo che la resistenza fagica evoluta nei batteri venga ridotta al minimo o indirizzata verso un percorso che coincida con una ridotta patogenicità, migliorando così i risultati per i pazienti“, ha affermato Turner.
“Lo studio mette in luce la potenza dei team integrati di scienze di base, traslazionali e cliniche della Yale“, ha affermato il Dott. Naftali Kaminski, Professore di medicina presso la Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. e direttore del Yale PCCSM.
“Affrontare la resistenza microbica ai farmaci è un’esigenza critica insoddisfatta e il team del Center for Phage Biology and Therapy di Yale è in prima linea in questa battaglia“, ha affermato.
Spiegano gli autori:
“C’è un rinnovato interesse per la terapia batteriofagica (fagica) come strategia antibatterica per trattare patogeni MDR e PDR. I fagi litici sono virus batterici specifici che replicano e uccidono (lisano) i batteri suscettibili per rilasciare fagi progenie, che possono agire come “farmaci” autoamplificanti contro le infezioni. Tuttavia, i batteri utilizzano una serie di meccanismi di difesa per resistere meglio alle infezioni fagiche, che è un problema riconosciuto della terapia fagica che ha storicamente limitato la sua potenziale utilità clinica. Tuttavia, gli studi suggeriscono che alcuni fagi possono uccidere i batteri bersaglio selezionando al contempo una resistenza evoluta che coincide con compromessi genetici potenzialmente utili clinicamente. In questo caso, i batteri evolvono resistenza al/ai fago/i, ma subiscono prestazioni ridotte in un tratto di patogenicità (ad esempio, ri-sensibilizzazione agli antibiotici o ridotta virulenza). Pertanto, una strategia di terapia fagica che sfrutta tale compromesso potrebbe portare a risultati clinici migliori riducendo il carico batterico e selezionando mutanti batterici sopravvissuti che sono meno resistenti agli antibiotici o meno virulenti. Utilizzando fagi litici di origine ambientale senza manipolazione genetica, abbiamo sviluppato un approccio per utilizzare fagi che si legano ai recettori di superficie delle cellule batteriche che contribuiscono ai meccanismi funzionali della resistenza agli antibiotici o della virulenza (ad esempio, pompe di efflusso, lipopolisaccaride (LPS) e pili di tipo IV (TIVP)). Oltre a uccidere i batteri bersaglio, questi fagi sono stati scelti per la loro capacità di selezionare in modo prevedibile mutanti batterici sopravvissuti con ridotta resistenza agli antibiotici e/o virulenza attenuata. Ad esempio, il fago OMKO1 infetta la PsA e seleziona una resistenza fagica evoluta che coincide con una ridotta funzionalità della pompa di efflusso multifarmaco (Mex) per ottenere una ridotta resistenza agli antibiotici, un compromesso precedentemente sfruttato in un caso clinico di terapia fagica. Utilizzando questo approccio, lo studio attuale ha anche distribuito due fagi litici aggiuntivi che si legano a LPS (fago LPS-5) o a TIVP (fago TIVP-H6), che determinano compromessi evolutivi nella resistenza dei fagi che compromettono la virulenza batterica”.
“In questo articolo abbbiamo presentato i risultati dei primi nove casi compassionevoli di pazienti adulti affetti da CF che sono stati trattati con fagi nebulizzati utilizzando l’approccio sopra descritto“, dice Koff.
I membri del team di ricerca hanno avuto colloqui con i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie e con la Cystic Fibrosis Foundation sulla creazione di centri per la terapia fagica in tutti gli Stati Uniti. “Il Center for Phage Biology and Therapy di Yale è pronto a guidare lo sviluppo di un sistema di assistenza coordinata negli Stati Uniti per i pazienti che necessitano di un trattamento compassionevole“, ha affermato Koff.
“L’obiettivo è quello di sviluppare collaborazioni all’interno e all’esterno della Yale per curare i pazienti a livello locale e sviluppare uno standard che possa essere utilizzato a livello nazionale“, ha aggiunto.
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Inoltre, il team sta collaborando con paesi in Europa e Sud America per stabilire programmi nazionali di terapia fagica.
“Se osserviamo l’andamento della resistenza antimicrobica, vediamo una pandemia che potrebbe verificarsi nei prossimi 30 anni”, ha affermato Koff. “Utilizzando la terapia fagica per aiutare i pazienti con fibrosi cistica, stiamo anche trovando soluzioni per affrontare una crisi crescente”.
Fonte:Nature Medicine