(Fegato rigenerazione-Immagine: una sezione di tessuto epatico che mostra le cellule mesenchimali (in rosa) che entrano in contatto e si avvolgono intorno alle cellule duttali epatiche (note anche come colangiociti, in giallo e blu) durante le fasi finali della rigenerazione epatica guidata dalle duttali. Tutti i nuclei cellulari sono visibili in blu. Le cellule mesenchimali, con lunghe sporgenze cellulari. Credito: Anna Dowbaj, laboratorio Meritxell Huch, MPI-CBG).
Fin dai tempi di Aristotele, è noto che il fegato umano ha la più grande capacità rigenerativa di qualsiasi organo del corpo, essendo in grado di ricrescere anche da un’amputazione del 70%, cosa che ha consentito i trapianti di donatori vivi. Sebbene il fegato si rigeneri completamente in caso di lesione, i meccanismi che regolano come attivare o arrestare il processo e stabilire quando la rigenerazione è terminata, sono ancora sconosciuti.
I ricercatori del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics (MPI-CBG) di Dresda (Germania), del Gurdon Institute (Cambridge, UK) e dell’Università di Cambridge (Dipartimento di Biochimica) hanno scoperto che un tipo di cellula regolatoria —cellula mesenchimale—può attivare o arrestare la rigenerazione del fegato. Le cellule mesenchimali lo fanno in base al numero di contatti che stabiliscono con le cellule rigeneranti (cellule epiteliali). Questo studio suggerisce che gli errori nel processo di rigenerazione, che possono dare origine a cancro o malattie epatiche croniche, sono causati dal numero sbagliato di contatti tra entrambe le popolazioni.
Il lavoro è stato descritto in un articolo pubblicato sulla rivista Cell Stem Cell il 2 agosto 2021.
I meccanismi molecolari con cui le cellule epatiche adulte attivano la risposta rigenerativa rimangono in gran parte sconosciuti. Circa 29 milioni di persone in Europa soffrono di una condizione cronica del fegato come la cirrosi o il cancro al fegato. Sono una delle principali cause di morbilità e mortalità con malattie del fegato che rappresentano circa due milioni di morti all’anno in tutto il mondo. Attualmente non esiste una cura e i trapianti di fegato sono l’unico trattamento per l’insufficienza epatica. Gli scienziati stanno quindi esplorando nuove opzioni su come attivare la capacità rigenerativa del fegato come mezzo alternativo per ripristinare la funzione.
Sviluppo di mini-fegati
I ricercatori del Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics di Dresda, insieme ai colleghi del Gurdon Institute dell’Università di Cambridge, studiano i principi biologici della rigenerazione del fegato adulto. Nel 2013, Meritxell Huch, insieme al Professor Hans Clevers, ha sviluppato i primi organoidi epatici, tessuti epatici in miniatura generati da cellule epatiche di topo in un piatto in laboratorio. I ricercatori sono riusciti persino a trapiantare l’organoide in un topo, dove era in grado di svolgere funzioni epatiche. Nel 2015, hanno trasferito con successo questa tecnologia organoide del fegato per far crescere il fegato umano in biopsie epatiche umane in un piatto di laboratorio e nel 2017 hanno sviluppato un sistema simile dal cancro del fegato umano. Il laboratorio Huch è stato situato presso il Gurdon Institute dell’Università di Cambridge fino al 2019 e si è poi trasferito all’MPI-CBG.
Un’osservazione sorprendente ed emozionante
Le due principali cellule funzionali del fegato adulto sono gli epatociti, che svolgono molte delle funzioni del fegato, e le cellule duttali, che formano la rete di minuscoli dotti che trasportano la bile all’intestino. Questi lavorano in combinazione con altre cellule di supporto, come i vasi sanguigni o le cellule mesenchimali. Per costruire organoidi epatici, all’inizio i ricercatori hanno utilizzato solo cellule duttali del dotto biliare. Per migliorare questo modello e renderlo più simile al fegato reale, la dottoranda Lucía Cordero-Espinoza e la ricercatrice post-dottorato Anna Dowbaj hanno pianificato di costruire un organoide epatico più complesso che imita meglio le interazioni cellulari e l’architettura del tessuto epatico adulto. Per questo hanno aggiunto il mesenchima epatico, un tipo di cellula regolatrice del tessuto connettivo, che supporta la struttura tubolare del dotto biliare. “Abbiamo messo le cellule mesenchimali accanto all’organoide, costituito dalle cellule duttali, in una capsula di Petri e abbiamo visto che non si toccavano o si collegavano, come fanno nel tessuto nativo“, dice Anna Dowbaj. I ricercatori hanno contattato Florian Hollfelder dell’Università di Cambridge, che conosceva un metodo che consente di combinare le cellule in minuscoli gel e che consente loro di incontrarsi e stabilire un contatto. Anna continua: “Eravamo entusiasti di vedere come il nostro nuovo e più complesso organoide stava ricapitolando l’architettura dei tessuti in un piatto, quindi abbiamo deciso di studiare come si comportano le cellule e le abbiamo filmate al microscopio. Con nostra sorpresa, abbiamo visto un comportamento: il tessuto (organoide) si restringe al contatto con le cellule mesenchimali, ma cresce in assenza di contatti. Questo comportamento paradossale è stato molto sorprendente, ma potrebbe aiutarci a spiegare perché il tessuto ha proliferato o ha smesso di farlo durante il processo di rigenerazione“.
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Meno è di più e più è di meno
In un fegato sano, c’è un numero definito di contatti tra le cellule duttali e le cellule mesenchimali, che dice alle cellule duttali di non creare più di se stesse e rimanere così come sono. Una volta che il tessuto subisce un danno, le cellule mesenchimali diminuiscono il loro numero di contatti con le cellule duttali, in modo che possano moltiplicarsi per riparare il danno. Dalla loro osservazione, i ricercatori hanno concluso che, piuttosto che il numero assoluto di entrambi i tipi di cellule, è il numero di contatti cellulari che controlla quante cellule vengono prodotte per riparare il tessuto danneggiato.Troppi contatti da parte delle cellule mesenchimali significa che vengono prodotte meno o nessuna nuova cellula duttale e meno tocchi significa che vengono prodotte più cellule. Questa regolazione è molto importante perché quando non c’è segnale affinché le cellule duttali smettano di riprodursi per riparare i tessuti, potrebbe esserci un’eccessiva produzione, che potrebbe portare al cancro.
Meritxell Huch, che ha supervisionato lo studio, conclude: “Questa è la prima volta che siamo stati in grado di rendere visibili quei contatti e abbiamo dimostrato per la prima volta che esistono. Siamo stati in grado di farlo grazie ai nostri sistemi organoidi. Anche se abbiamo eseguito i nostri esperimenti in un piatto, al di fuori del corpo vivente, pensiamo che lo stesso processo stia avvenendo nell’organismo vivente, lo abbiamo visto in momenti fissi durante il processo di rigenerazione del danno. Mentre il nostro studio si è concentrato sulle interazioni duttale-mesenchimale nel fegato, possiamo immaginare che meccanismi simili abbiano luogo in qualsiasi altro sistema in cui il numero di cellule cambia dinamicamente, come il tessuto polmonare o mammario. Naturalmente, in un lontano futuro, vorremmo creare un organoide del fegato con tutti i tipi di cellule. Con un tale organoide potresti testare i farmaci e vedere se questi non solo hanno un impatto sulle cellule rigeneranti, ma anche sul loro ambiente di supporto. Ma per questo, dobbiamo aspettare che la tecnologia sia disponibile”.
Fonte: Cell Stem Cell
