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Fegato: come i geni svolgono funzioni metaboliche

(Fegato-Immagine Credit Public Domain).

Gli scienziati dell’EPFL hanno condotto il primo studio completo su come i geni nel fegato svolgono le loro funzioni metaboliche sia nello spazio che nell’ora del giorno. Monitorando quasi 5000 geni a livello della singola cellula in un periodo di 24 ore, i ricercatori hanno modellato il modo in cui l’orologio circadiano e le funzioni epatiche si incrociano durante il giorno in sincronia con il ciclo di alimentazione-digiuno.

Niente in biologia è statico. I processi biologici fluttuano nel tempo e se vogliamo mettere insieme un quadro accurato di cellule, tessuti, organi ecc., dobbiamo tener conto dei loro schemi temporali. In effetti, questo sforzo ha dato vita a un intero campo di studio noto come “cronobiologia”.

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Il fegato è un ottimo esempio. Tutto ciò che mangiamo o beviamo viene infine elaborato lì per separare i nutrienti dai rifiuti e regolare l’equilibrio metabolico del corpo. In effetti, il fegato nel suo insieme è ampiamente regolato dal tempo e questo modello è orchestrato dal cosiddetto orologio circadiano, il metronomo interno del nostro corpo, nonché dai segnali biochimici e dai ritmi alimentari.

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Ma il fegato ha anche una “geografia” intrigante in quanto è in realtà diviso in piccole unità ripetitive chiamate “lobuli”, in cui zone distinte svolgono funzioni diverse. Questa complessa organizzazione spaziale è nota come “zonazione del fegato”. Ad esempio, la scomposizione degli zuccheri durante la digestione avviene preferenzialmente su un lato del lobulo, la cosiddetta zona centrale, mentre la produzione di glucosio mentre ci riposiamo, da depositi come i grassi, avviene sull’altro lato del fegato, il lato del portale.

Finora, la zonazione del fegato è stata studiata solo staticamente, esaminando ciò che ciascuna zona fa indipendentemente dal tempo e viceversa. E data l’importanza del fegato nella fisiologia dei mammiferi, i due approcci di ricerca devono unire gli sforzi per capire come interagiscono i programmi epatici temporali e spaziali.

Schemi di zonazione epatica dell’E-caderina attorno alla vena porta e della N-caderina attorno alla vena centrale, mostrati dall’immunofluorescenza (barra della scala: 100 micrometri). Credito: F. Naef, EPFL © 2021 EPFL
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In un primo studio in assoluto, gli scienziati dell’EPFL e del Weizmann Institute of Science, guidati dai Professori Felix Naef della School of Life Sciences dell’EPFL e Shalev Itzkovitz del Weizmann, sono stati in grado di monitorare i cambiamenti spaziali dell’espressione genica all’interno dei lobuli epatici in relazione all’orologio circadiano. Lo studio di questo collegamento è al centro della ricerca di Naef, che ha precedentemente scoperto connessioni tra l’orologio circadiano e le proteine ​​del fegato, i nostri cicli cellulari e persino la struttura 3D della cromatina, il DNA strettamente impacchettato nel nucleo cellulare.

Lo studio è nato da una sovvenzione congiunta EPFL-Weizmann della Rothschild Caesarea Foundation.

Sfruttando la capacità di analizzare il tessuto epatico in ogni singola cellula, i ricercatori hanno studiato circa 5000 geni nelle cellule epatiche in diversi momenti nell’arco delle 24 ore. Hanno quindi classificato statisticamente i modelli spazio-temporali che hanno scoperto con un modello in grado di catturare variazioni sia spaziali che temporali nei livelli di RNA messaggero (mRNA), un marker dell’espressione genica.

Lo studio ha rivelato che molti dei geni del fegato sembrano essere sia zonati che ritmici, il che significa che sono regolati sia dalla loro posizione nel fegato che dall’ora del giorno. Questi geni doppiamente regolati sono per lo più collegati a funzioni chiave del fegato, ad esempio il metabolismo di lipidi, carboidrati e amminoacidi, ma includono anche alcuni geni che non sono mai stati associati al metabolismo, ad esempio geni correlati alle proteine ​​chaperone.

“Il lavoro rivela una ricchezza di dinamiche di espressione genica spazio-temporale del fegato e mostra come la compartimentazione della funzione epatica sia nello spazio che nel tempo sia il segno distintivo dell’attività metabolica nel fegato dei mammiferi“, afferma Felix Naef.

Fonte:Nature Metabolism

 

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