Malattie mitocondriali-immagine: astract credit American Journal of Physiology-Cell Physiology
Quando i medici prescrivono l’ossibutinina, di solito lo fanno per un problema poco attraente: l’incontinenza urinaria. Ma i ricercatori hanno scoperto un nuovo, sorprendente ruolo per questo farmaco, noto da decenni, che potrebbe aprire le porte al trattamento di una devastante classe di malattie genetiche note come malattie mitocondriali.
In un articolo pubblicato sull’American Journal of Physiology-Cell Physiology, un team di ricercatori della Cornell ha descritto la scoperta secondo cui la molecola ossibutinina può superare la disfunzione mitocondriale migliorando la glicolisi cellulare per migliorare la formazione di muscoli sani tramite l’interazione con una serie di proteine coinvolte nella funzione dell’mRNA.
“I mitocondri sono essenziali per la produzione di energia da parte del nostro corpo”, ha affermato Joeva Barrow, Professoressa associata di scienze della nutrizione presso la Facoltà di Ecologia Umana, che ha guidato lo studio. “Se i mitocondri sono danneggiati e non riescono più a produrre energia, le cellule muoiono, i tessuti muoiono e, infine, la persona muore“.
Le malattie mitocondriali colpiscono circa 1 persona su 5.000 e gran parte di queste sono bambini, ha affermato Barrow. I pazienti spesso manifestano una profonda debolezza muscolare, declino neurologico, problemi cardiaci e, nei casi più gravi, una riduzione della durata della vita. Non esistono cure e praticamente nessun trattamento efficace.
“Il nostro approccio è stato quello di testare una serie di piccole molecole mai utilizzate prima, per trattare le malattie mitocondriali“, ha affermato Barrow. “I precedenti tentativi di terapia con piccole molecole non hanno avuto successo a causa dell’uso di sistemi cellulari artificiali, ma il nostro piano era di utilizzare queste molecole direttamente alla fonte: le cellule staminali muscolari stesse“.
Dopo aver analizzato migliaia di piccole molecole, i ricercatori hanno visto l’ossibutinina emergere come una chiara favorita. Hanno scoperto che il trattamento con ossibutinina può aiutare le cellule staminali muscolari a superare una delle forme più gravi della patologia, la disfunzione mitocondriale del Complesso III. Normalmente, le cellule si affidano ai mitocondri per generare ATP, la molecola che alimenta quasi tutti i processi biologici. Nelle patologie del Complesso III, questo sistema si esaurisce, lasciando le cellule senza energia.
I ricercatori hanno testato l’ossibutinina su cellule staminali muscolari di topi e umani, le cellule responsabili della riparazione e della crescita di nuovi muscoli. Queste cellule, normalmente bloccate dalla malattia, hanno ricominciato a moltiplicarsi e a formare fibre muscolari dopo essere state trattate con il farmaco.
L’effetto non derivava dalla riparazione dei mitocondri danneggiati. Piuttosto, l’ossibutinina riprogrammava i percorsi energetici cellulari per attivare la glicolisi: il processo di combustione rapida che scompone il glucosio. Quel sistema di riserva forniva energia appena sufficiente per rilanciare la crescita.
Utilizzando un metodo di analisi proteica ad alta tecnologia basato sul legame di piccole molecole, il team ha scoperto che l’ossibutinina si lega alle proteine coinvolte nell’elaborazione dell’RNA, il meccanismo che regola con precisione il modo in cui le cellule interpretano il loro codice genetico. Questa interazione innesca una cascata di cambiamenti, tra cui un aumento del trasporto di amminoacidi e glucosio nelle cellule.
In altre parole, il farmaco sembra riprogrammare il modo in cui le cellule muscolari malate si autoalimentano, trovando modi intelligenti per sopravvivere senza mitocondri completamente funzionanti.
I risultati si sono rivelati validi non solo per le cellule staminali dei topi, ma anche per quelle umane. Le cellule staminali muscolari trattate sono diventate più forti, hanno prodotto più fibre muscolari e hanno mantenuto livelli di energia più elevati rispetto ai controlli non trattati.
“La trasposizione di queste scoperte ai bambini con malattie mitocondriali avviene in tempo reale presso il Children’s Hospital di Philadelphia, in collaborazione con la Dott.ssa Marni Falk”, ha affermato Barrow. La Dott.ssa Marni Falk è Direttrice esecutiva del Mitochondrial Medicine Frontier Program presso il Children’s Hospital di Philadelphia. “Il loro team esegue biopsie su bambini con malattie mitocondriali e attualmente stanno testando l’ossibutinina su quelle cellule”.
Sebbene si tratti ancora di una terapia clinica ben lontana dall’essere considerata – nessun paziente umano ha ancora ricevuto ossibutinina per una malattia mitocondriale – i risultati alimentano la speranza che un farmaco vecchio ed economico possa essere riutilizzato per una malattia devastante. “L’ossibutinina ha già l’approvazione della FDA per il trattamento dei disturbi della vescica”, ha affermato.
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Per le famiglie affette da malattie mitocondriali, anche piccoli progressi possono rappresentare un’ancora di salvezza. Oggi la maggior parte dei pazienti si affida solo alle cure di supporto, gestendo i sintomi senza alcuna possibilità di rallentare o invertire la progressione della malattia.
“Se ulteriori studi ne confermeranno i benefici, l’ossibutinina potrebbe accelerare il suo ingresso nella sperimentazione, evitando anni di costosi sviluppi”, ha affermato Barrow.