Errori di correzione dell’ RNA guidano un gruppo di malattie autoimmuni

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Immagine Patrick Griffin, per gentile concessione di Scripps Research.

Una nuova scoperta offre nuovi obiettivi per il trattamento di malattie autoimmuni come la sindrome di Singleton-Merten, la sindrome di Aicardi-Goutières, del lupus familiare e altro.

Un team di ricercatori dello Scripps Research ha trovato una causa molecolare di un gruppo di rare malattie autoimmuni in cui il sistema immunitario attacca le cellule sane del corpo.

‘La scoperta, pubblicata il 18 dicembre in Nature Communications, migliora la comprensione del ruolo di una proteina in diverse patologie autoimmuni, tra cui la sindrome di Singleton-Merten (SMS), la sindrome di Aicardi-Goutières, il lupus chilblain familiare, le sindromi autoinfiammatorie associate al proteasoma e molte altre stimolazione dell’interferone’, afferma Patrick Griffin, Professore e co-Presidente del Dipartimento di Medicina Molecolare presso il campus dello Scripps Research in Florida.

L’interferone è un componente chiave della nostra difesa immunitaria di prima linea contro gli agenti patogeni. Ha guadagnato fama perché interferisce letteralmente con la capacità del virus di fare copie di se stesso. Il sistema immunitario si basa su un gene chiamato RIG-I, gene inducibile dall’acido retinoico, per segnalare il rilascio di interferone ogni volta che si incontrano determinati marcatori virali. RIG-I deve determinare se i marker sono di origine straniera o provengono dal proprio corpo. Gli scienziati hanno dimostrato precisamente come gli errori in un sistema di correzione molecolare possono portare a confusione e generare segnali di interferone fuori controllo, scatenando lo sviluppo di malattie autoimmuni.

Questo meccanismo molecolare disregolato dell’RNA-RIA mediato da RIG-I che abbiamo identificato può aiutarci a capire e trattare disordini autoimmuni”, afferma Jie Zheng, un associato post-dottorato e primo autore dello studio.

Il National Institutes of Health stima che oltre 20 milioni di americani soffrano di disordini autoimmuni che comprendono l’artrite reumatoide, la psoriasi, la malattia infiammatoria intestinale, la sclerosi multipla, il lupus, il diabete di tipo 1 e altre dozzine di condizioni. Esistono pochissimi trattamenti sicuri ed efficaci per tali disturbi, in gran parte perché è poco compreso il modo in cui si sviluppano e vengono sostenuti.

Questo è particolarmente vero per la SMS, che è così rara che solo pochi casi sono stati descritti nella letteratura medica. I pazienti sviluppano gravi problemi ossei, cardiaci, muscolari e della pelle a partire dalla prima infanzia, in gran parte a causa di un’infiammazione cronica da un sistema immunitario iperattivo. L’obiettivo degli scienziati era capire come due mutazioni RIG-I collegate a SMS finissero per innescare l’autoimmunità.

Vedi anche,Trovato un nuovo collegamento tra malattie autoimmuni e un batterio intestinale.

La maggior parte dei virus ha geni costituiti da acido ribonucleico, o RNA, un cugino chimico stretto del DNA. RIG-I funziona come rivelatore di RNA virale, in grado di attivare un’ampia risposta immunitaria antivirale, incluso il rilascio di interferone. Gli scienziati hanno dimostrato che le mutazioni in RIG-I fanno sì che la proteina del sensore si attivi anche quando incontra un RNA “auto” non virale. Lo scopo dello studio era di scoprire i dettagli molecolari di come ciò avvenga.

RIG-I è una grande proteina con elementi flessibili, quindi è difficile da studiare con tecniche standard. Ma Griffin ha contribuito a promuovere l’uso di una tecnologia avanzata chiamata spettrometria di massa a scambio di idrogeno-deuterio (HDX-MS) che consente di analizzare le strutture e le dinamiche di tali proteine. Per lo studio, lui e il suo team hanno applicato HDX-MS a RIG-I normale e mutante e in sostanza, hanno risolto il mistero di come queste mutazioni causino un fallimento della discriminazione tra sé e RNA virale.

Gli scienziati hanno scoperto che RIG-I ha un segmento particolare che mantiene per lo più coperto e nascosto. Quando RIG-I incontra e riconosce l’RNA virale, si suppone che questo segmento si apra brevemente e diventi quindi disponibile per il legame con un’altra proteina chiamata MAVS, un evento che innesca la risposta immunitaria. Griffin e colleghi hanno scoperto che le due mutazioni collegate alla SMS, in modi leggermente diversi, causano l’apertura di questo segmento chiave di RIG-I, rendendo molto più probabile l’associazione a MAVS e l’innesco di una risposta immunitaria.

Gli scienziati ora stanno usando i loro dati per cercare di trovare un modo per colpire RIG-I mutante per bloccare la sua segnalazione inappropriata a MAVS e quindi alleviare l’autoimmunità che causa.

Questa nuova e dettagliata comprensione della disfunzione di RIG-I potrebbe non solo fornire intuizioni sulle origini di più comuni disordini autoimmuni, ma chiarisce come RIG-I funzioni normalmente per rilevare i virus, una scoperta che potrebbe consentire lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali.

Fonte, Scripps.edu

 

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