Epilessia genetica infantile -Immagine Credit Public Domain–
Uno studio innovativo condotto da ricercatori del Francis Crick Institute, UCL e MSD identifica il canale del calcio Cav2.3 come un fattore chiave nel disturbo da carenza di CDKL5, un’epilessia genetica infantile. Questa scoperta offre un nuovo potenziale percorso terapeutico attraverso gli inibitori Cav2.3, segnando un progresso significativo nella ricerca sull’epilessia.
I ricercatori del Francis Crick Institute, dell’UCL e dell’MSD hanno identificato un potenziale bersaglio terapeutico per un tipo genetico di epilessia.
Le encefalopatie dello sviluppo sono rari tipi di epilessia che iniziano nella prima infanzia. Uno dei tipi più comuni di epilessia genetica, il disturbo da carenza di CDKL5 (CDD), provoca convulsioni e disturbi dello sviluppo. I bambini vengono attualmente trattati con farmaci antiepilettici generici, poiché non esistono ancora farmaci mirati per questo disturbo.
Il disturbbo CDD comporta la perdita della funzione di un gene che produce l’enzima CDKL5, che fosforila le proteine, il che significa che aggiunge una molecola di fosfato in più per alterare la loro funzione. Fino ad ora, i ricercatori non erano sicuri di come le mutazioni genetiche in CDKL5 causassero il disturbo CDD.
Attraverso la loro ricerca, pubblicata l’11 dicembre sulla rivista Nature Communications, i ricercatori hanno esaminato topi privi del gene Cdkl5 e hanno utilizzato una tecnica chiamata fosfoproteomica per cercare proteine che sono un bersaglio per l’enzima CDKL5.
Comprensione della funzione del canale del calcio
I ricercatori hanno identificato un canale del calcio, Cav2.3, come bersaglio. Cav2.3 consente al calcio di entrare nelle cellule nervose, eccitando la cellula e permettendole di trasmettere segnali elettrici. Ciò è necessario affinché il sistema nervoso funzioni correttamente, ma troppo calcio che entra nelle cellule può provocare sovraeccitabilità e convulsioni.
I ricercatori hanno poi registrato i canali del calcio per vedere cosa succedeva quando non venivano fosforilati da CDKL5. I canali erano in grado di aprirsi, ma impiegavano molto più tempo a chiudersi, determinando correnti più grandi e prolungate che scorrevano attraverso di essi. Ciò implica che CDKL5 è necessario per limitare l’ingresso di calcio nelle cellule.
I ricercatori hanno anche utilizzato cellule nervose derivate da cellule staminali prelevate da persone affette da CDD, osservando ancora una volta che la fosforilazione di Cav2.3 era ridotta. Ciò suggerisce che la funzione Cav2.3 è potenzialmente alterata sia negli esseri umani che nei topi.
Collegamento tra Cav2.3 ed epilessia grave
È già noto che le mutazioni in Cav2.3 che migliorano l’attività del canale causano una grave epilessia ad esordio precoce in una condizione correlata chiamata DEE69, che condivide molti degli stessi sintomi della CDD. Questi risultati suggeriscono che l’iperattività di Cav2.3 è una caratteristica comune di entrambi i disturbi e che l’inibizione di Cav2.3 potrebbe aiutare con sintomi come le convulsioni.
Sila Ultanir, Senior Group Leader del Kinases and Brain Development Laboratory del Crick, ha dichiarato: “Al momento, c’è una chiara necessità di farmaci che mirino specificamente alla natura biologica della CDD. Abbiamo creato un legame molecolare tra CDKL5 e Cav2.3, mutazioni in cui producono disturbi simili. L’inibizione del Cav2.3 potrebbe essere una strada per la sperimentazione di futuri trattamenti mirati”.
Marisol Sampedro-Castañeda, ricercatrice post-dottorato presso il Crick e prima autrice, ha dichiarato: “La nostra ricerca evidenzia per la prima volta un bersaglio CDKL5 con un collegamento all’eccitabilità neuronale. Ci sono prove sparse che questo canale del calcio potrebbe essere coinvolto anche in altri tipi di epilessia, quindi crediamo che gli inibitori Cav2.3 potrebbero eventualmente essere testati su più vasta scala. I nostri risultati hanno implicazioni per un ampio gruppo di persone, dalle famiglie colpite da queste condizioni ai ricercatori che lavorano nel campo dell’epilessia rara”.
Questa ricerca è stata finanziata da MSD e dalla fondazione privata Loulou Foundation dedicata allo sviluppo di terapie ed eventuali cure per la CDD.
Passi futuri
Jill Richardson, Direttore esecutivo e Responsabile della biologia neuroscientifica presso MSD, ha dichiarato: “MSD è orgogliosa di questa ricerca innovativa derivante da una collaborazione con ricercatori del Crick e dell’UCL. Abbiamo collettivamente approfondito la nostra comprensione scientifica dei bersagli biologici associati alle eziologie delle encefalopatie epilettiche dello sviluppo – una comprensione che speriamo possa contribuire al progresso scientifico in questa importante area di elevata esigenza medica insoddisfatta”.
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I ricercatori stanno ora lavorando con Lario Therapeutics, una società biotecnologica lanciata di recente che sta cercando di sviluppare inibitori CaV2.3 di prima classe come medicinali di precisione per il trattamento della CDD e delle sindromi dello sviluppo neurologico correlate.
