Immagine, nella Leucemia mieloide acuta, sono presenti cellule del sangue difettose (colorate in viola). Quando le cellule hanno una doppia mutazione dei geni IDH2 e SRSF2 (in basso a destra), il numero di cellule difettose aumenta considerevolmente, indicando una malattia più letale. Credito: Krainer lab / CSHL, 2019.
“A volte il tutto è maggiore della somma delle sue parti”.
I ricercatori del Cold Spring Harbor Laboratory hanno scoperto che due mutazioni cellulari, già dannose da sole, aumentano gli effetti reciproci, contribuendo allo sviluppo della mortale leucemia mieloide acuta (LAM).
In particolare, la presenza della mutazione IDH2 migliora gli errori causati dalla mutazione SRSF2, impedendo alle cellule del midollo osseo di maturare nei globuli rossi e bianchi di cui un paziente LAM ha bisogno per superare la malattia. Il team sta ora esplorando i modi per interrompere rapidamente questa collaborazione, creando un potente mezzo per curare questo cancro del sangue.
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“Tutto è iniziato quando stavamo esaminando i dati dei pazienti in The Cancer Genome Atlas e abbiamo visto che i casi mortali di LMA avevano entrambe queste mutazioni”, ha detto Abdel-Wahab, un oncologo ematologo.
Prima di questa ricerca, l’unica somiglianza nota tra le due mutazioni era che sono coinvolte in sintomi precancerosi, ma in molti casi, la causa dei sintomi non è la causa del cancro stesso.
“La sola presenza di una mutazione nelle cellule di un paziente malato non dimostra davvero che la mutazione sta contribuendo direttamente alla malattia”, ha detto Krainer.
Per determinare se le mutazioni IDH2 e SRSF2 sono effettivamente al lavoro nella LMA, Abdel-Wahab ha unito le sue forze con quelle del laboratorio di Krainer.
Il team ha dettagliato i risultati della ricerca in un articolo recentemente pubblicato su Nature.
I ricercatori sapevano che una delle due mutazioni in questione, il gene SRSF2, causa errori in un processo cruciale chiamato giunzione RNA. La giunzione converte i messaggi dal DNA, chiamati RNA, in istruzioni leggibili per una cellula. Gli errori in questo processo possono causare gravi malfunzionamenti delle cellule.
I ricercatori inizialmente non pensavano che i difetti di splicing determinati da SRSF2 fossero legati alla LMA perché i test del DNA mostrano che le mutazioni sono presenti solo nell’1% dei pazienti con la malattia. Il laboratorio Krainer, specializzato nella giunzione di RNA, ha scoperto che questo problema è in realtà molto più comune e si presenta in circa l’11% dei pazienti con LMA.
Kuan-Ting Lin, un ricercatore post-dottorato del laboratorio di Krainer, ha fatto questa scoperta cercando i segni della mutazione SRSF2 nell’RNA. “La sua ricerca potrebbe essere paragonata alla spolverata per le impronte digitali di SRSF2 all’interno del luogo di lavoro reale del gene (RNA), invece di cercare semplicemente un intero blocco di uffici (DNA)”.
“Il Dr. Lin è molto paziente, osserva enormi quantità di dati e rileva schemi distinti e crea connessioni tra cose che non sono ovvie per tutti”, ha detto Krainer.
Ulteriori esperimenti condotti dal laboratorio di Abdel-Wahab hanno rivelato che la gravità degli errori di giunzione SRSF2 identificati può essere migliorata dalla presenza di una seconda mutazione, IDH2, che porta a cellule ematiche ancora più difettose.
“Quindi, in qualche modo, questi due geni, quando sono difettosi, collaborano”, ha detto Krainer. “Ora che sappiamo di questa interdipendenza, possiamo trovare punti in cui possiamo intervenire”.
Fonte, Nature
