(Dolore-Immagine Credit Public Domain).
Un’indagine sulle origini della sensazione di dolore ha portato allo sviluppo di un trattamento nuovo e duraturo per il dolore infiammatorio che potrebbe essere una promettente alternativa agli oppioidi. La ricerca preclinica è stata condotta da neuroscienziati e farmacologi, tutti nella Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences dell’Università di Buffalo.
Lo studio è stato pubblicato il 4 ottobre 2021 su Nature Communications.
La ricerca ha portato alla presentazione di brevetti da parte della UB su due serie di nuovi peptidi lipidati – peptidi modificati con molecole lipidiche – che vengono iniettati nel sito della lesione. Con l’assistenza di UB Business and Entrepreneurial Partnerships, i ricercatori hanno anche formato una startup chiamata Channavix, Inc. che sta sviluppando farmaci non oppioidi per il dolore. per la commercializzazione.
“I nostri piccoli peptidi sono in grado di penetrare nelle terminazioni nervose e fornire un sollievo dal dolore duraturo dopo una singola somministrazione“, ha affermato l’autore senior Arin Bhattacharjee, PhD, Professore associato di farmacologia e toxociologia presso la Jacobs School.
I ricercatori dell’UB stavano studiando i neuroni sensoriali chiamati nocicettori, che si attivano in risposta al dolore causato da lesioni.
Informare il cervello
“Il dolore è generalmente considerato un sintomo di lesione”, ha detto Bhattacharjee. “I neuroni del dolore trasmettono le loro informazioni al cervello, informando il cervello sia della posizione della lesione che della gravità della lesione. A livello molecolare, la nostra ricerca sta cercando di svelare come le lesioni tissutali segnalino ai neuroni sensibili al dolore. Se riusciamo a capire questo a livello molecolare e cellulare, possiamo quindi identificare nuovi bersagli antidolorifici”.
Bhattacharjee e il primo autore dello studio Rasheen Powell, PhD, che ha conseguito il dottorato all’UB ad agosto, hanno scoperto che per segnalare il dolore, un tipo specifico di neurone del dolore richiede l’endocitosi, il processo mediante il quale le cellule ingoiano materiali esterni alla membrana. Quei neuroni, chiamati neuroni del dolore contenenti peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), esprimono preferenzialmente una specifica subunità di endocitosi chiamata AP2A2, cosa che altri neuroni sensoriali non fanno.
“Questa scoperta è particolarmente eccitante perché un sottoinsieme specifico di neuroni del dolore nei gangli della radice dorsale (DRG) nel sistema nervoso periferico esprime AP2A2 mentre altre popolazioni di neuroni sensoriali nel DRG no“, ha detto Powell, ora borsista post-dottorato nel Dipartimento di Neurologia della Harvard Medical School. “Ciò suggerisce che questa subunità ha un ruolo importante in questi particolari neuroni del dolore, che sono responsabili della maggior parte dei comportamenti dolorosi infiammatori osservati nei roditori e nell’uomo”.
Utilizzando approcci genetici e farmacologici, i ricercatori hanno scoperto che l’endocitosi in questi neuroni era essenziale sia per lo sviluppo che per il mantenimento del dolore infiammatorio.
Profonda riduzione del dolore
“Quando inibiamo l’endocitosi con un approccio genetico o farmacologico, osserviamo profonde riduzioni dei comportamenti indicativi di dolore“, ha detto Powell.
Anche in condizioni che promuovono l’iperattività nei neuroni del dolore, i ricercatori hanno scoperto che potevano ridurre significativamente questa iperattività – e quindi la percezione del dolore – quando prevenivano l’endocitosi con la loro nuova molecola peptidica.
“Inibendo l’endocitosi, siamo in grado di impedire ai neuroni sensibili al dolore di trasmettere informazioni sul dolore al sistema nervoso centrale“, ha affermato Powel
Un vantaggio chiave dei peptidi sviluppati dai ricercatori è che interrompono l’endocitosi quando applicati localmente alle terminazioni nervose del dolore.
“Nella pratica clinica, utilizziamo sempre approcci locali per bloccare il dolore“, ha affermato Bhattacharjee. “Gli anestetici sono efficaci nel bloccare il dolore, ma il problema è che bloccano tutti i neuroni sensoriali, quindi il paziente si sente insensibile e hanno vita molto breve. Dopo che l’anestetico svanisce in poche ore, sono spesso necessari antidolorifici. Abbiamo scoperto che quando applicato localmente, il nostro peptide ha ridotto i comportamenti del dolore in più modelli di dolore infiammatorio fino a sei giorni“.
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Il vantaggio dei farmaci consegnati localmente è che la maggior parte degli effetti collaterali negativi viene evitata, in particolare il rischio di dipendenza. Gli effetti collaterali negativi sono anche una delle ragioni principali per cui i nuovi farmaci spesso non ottengono l’approvazione della Food and Drug Administration statunitense; la consegna locale dei farmaci evita questo inconveniente. Bhattacharjee ha osservato che la consegna locale dei farmaci può, tuttavia, avere i propri limiti: tendono a diffondersi rapidamente lontano dal sito in cui sono stati somministrati. “La nostra nuova tecnologia sembra risolvere questo problema entrando nelle terminazioni nervose e rimanendo lì“, ha detto il ricercatore. “Il risultato è una riduzione duratura del comportamento del dolore”.
Differenze di genere nel dolore
La ricerca UB ha anche sottolineato che uomini e donne sperimentano il dolore in modo diverso. Negli studi sugli animali, i ricercatori hanno scoperto che se il dolore era già stabilito, le donne non rispondevano altrettanto bene al peptide rispetto ai maschi. Ma se il peptide veniva somministrato proprio al momento della lesione, le donne avevano una riduzione del comportamento del dolore migliore rispetto alle loro controparti maschili.
“Questi dati seguono studi clinici sull’uomo”, ha detto Bhattacharjee, “che mostrano che c’è una differenza di sesso sia nella prevalenza che nell’intensità del dolore infiammatorio cronico e post-operatorio negli esseri umani. Ciò sottolinea l’importanza delle considerazioni di genere nello sviluppo dell’analgesico”.
I ricercatori intendono concentrarsi sulla formulazione preclinica chiave e sugli studi tossicologici per consentire una nuova domanda di farmaci sperimentali per i test sull’uomo.
L’articolo, “L‘inibizione dell’endocitosi nei nocicettori CGRP+ attenua il comportamento infiammatorio simile al dolore”, di Rasheen Powell, Violet A. Young, Kerri D. Pryce, Garrett D. Sheehan, Kwaku Bonsu, Abdulelah Ahmed e Arin Bhattacharjee, è stato pubblicato su Nature Communications il 4 Ottobre 2021.
Co-autori con Bhattacharjee e Powell sono Kerri D. Pryce, Kwaku Bonsu e Abduleh Amhed del Dipartimento di Farmacologia e Tossicologia, e Garrett Sheehan e Violet A. Young nel programma in neuroscienze, tutti alla Jacobs School.
Il lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health.
Fonte: Nature Communication
