Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale-immagine: questo studio rivela un accumulo anomalo di ferro nei muscoli dei pazienti affetti da distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) e nei topi che esprimono DUX4 muscolo-specifico (topi DUX4-Tg). Crediti: Nakamura et al. Journal of Clinical Investigation, concesso in licenza con licenza CC BY 4.0. Fonte: https://www.jci.org/articles/
I ricercatori dell’Università di Kumamoto hanno dimostrato che l’integrazione di ferro può alleviare significativamente la patologia muscolare e il declino funzionale in un modello murino di distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD), una rara malattia genetica muscolare per la quale attualmente non esiste una cura efficace.
Il lavoro è stato pubblicato sul Journal of Clinical Investigation.
La FSHD è caratterizzata da una progressiva debolezza muscolare che inizia tipicamente nel viso e nelle spalle e si diffonde gradualmente alla parte superiore delle braccia e agli arti inferiori. La malattia è causata dall’espressione anomala del fattore di trascrizione tossico DUX4 nel muscolo scheletrico, che induce stress ossidativo, infiammazione e degenerazione muscolare.
Sebbene DUX4 sia ampiamente riconosciuto come un bersaglio terapeutico centrale, i processi molecolari che traducono l’espressione di DUX4 in danno muscolare non sono ancora del tutto compresi.
Leggi anche:Come la distrofia muscolare innesca una contrazione eccessiva dei muscoli intestinali
Nel nuovo studio, il team di ricerca si è concentrato sul metabolismo del ferro, un regolatore critico dello stress ossidativo. Utilizzando un modello murino geneticamente modificato che esprime in modo condizionale DUX4 nel muscolo scheletrico, i ricercatori hanno scoperto che DUX4 altera l’omeostasi intracellulare del ferro, portando all’accumulo di ferro nel tessuto muscolare.
Questo accumulo anomalo di ferro ha provocato danni ossidativi e l’attivazione del percorso della ferroptosi, noto come morte cellulare mediata dal ferro, causata da un’eccessiva perossidazione lipidica.
È importante notare che l’integrazione di ferro, somministrata tramite la dieta e tramite carbossimaltosio ferrico (FCM), una formulazione di ferro per via endovenosa approvata dalla FDA, ha ridotto significativamente l’accumulo patologico di ferro nel tessuto muscolare.
I topi trattati hanno mostrato notevoli miglioramenti nella struttura e nella funzione muscolare, tra cui una maggiore forza di presa, una migliore generazione di forza muscolare e migliori prestazioni nella corsa sul tapis roulant.
In particolare, questi effetti terapeutici si sono verificati senza ridurre l’espressione stessa del DUX4, il che indica che l’integrazione di ferro agisce a valle della causa genetica primaria della malattia.
“Le analisi del trascrittoma hanno inoltre rivelato che l’integrazione di ferro ha soppresso l’attivazione anomala dei percorsi infiammatori e lisosomiali indotti da DUX4, fornendo informazioni meccanicistiche su come il ripristino dell’equilibrio del ferro protegga il tessuto muscolare dalla degenerazione”, spiegano gli autori.
Inoltre, lo screening in vitro di una libreria di composti ha scoperto un farmaco in grado di attenuare la tossicità di DUX4: la ferrostatina-1 (Fer-1), un potente inibitore della ferroptosi. Il trattamento con Fer-1 nei topi DUX4-Tg ha migliorato con successo la forza di presa e le prestazioni di corsa, suggerendo che il pathway della ferroptosi potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico per la FSHD.
“I nostri risultati identificano il metabolismo del ferro come un obiettivo terapeutico precedentemente sottovalutato nella istrofia muscolare facio-scapolo-omerale “, ha affermato il Professor Yusuke Ono dell’Istituto di embriologia molecolare e genetica presso l’Università di Kumamoto. “Correggendo la disregolazione del ferro, potrebbe essere possibile preservare la funzione muscolare anche quando l’espressione di DUX4 non può essere completamente soppressa“.
Sebbene saranno necessari studi clinici per confermare la sicurezza e l’efficacia nei pazienti, questo lavoro apre una nuova strada alle strategie di trattamento della istrofia muscolare facio-scapolo-omerale e sottolinea il potenziale di riutilizzo delle formulazioni di ferro esistenti per le malattie neuromuscolari.
Fonte: Journal of Clinical Investigation