Dai farmaci esistenti una terapia mirata per il carcinoma mammario triplo negativo

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Immagine: le illustrazioni mostrano come il coordinamento delle proteine ​​mtp53 R273H, PARP e MCM2-7 sulla replicazione del DNA abbia probabilmente un ruolo nello sviluppo del tumore al seno. Nella figura A, MCM2-7 (mostrato in viola), mtp53 R273H (mostrato in verde) e PARP (mostrato in rosso) interagiscono con il DNA replicante. Quando si verifica un danno cellulare, aiutano a facilitare la riparazione aberrante, permettendo alle cellule di sopravvivere e promuovendo lo sviluppo del tumore. Nella figura B, le cellule con alti livelli di PARP e che esprimono mtp53 sono trattate con Talazoparib (mostrato in giallo) in combinazione con Temozolomide che lasciano PARPintrappolato nel replicare la cromatina. Ciò aumenta lo sfacelo del danno al DNA, promuovendo la morte cellulare e prevenendo lo sviluppo del tumore. Credit Gu Xiao

Uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Cancer Research ( in stampa il 1 ° febbraio 2020) segnala una potenziale svolta terapeutica per le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo – una forma della malattia che colpisce in modo sproporzionato e tende anche a svilupparsi in modo più aggressivo nelle donne di colore.

L’articolo, scritto dai ricercatori del The Graduate Center della City University di New York e del Hunter College in collaborazione con scienziati del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e dell’Università di Chicago, descrive in dettaglio i risultati sull’interazione tra due proteine ​​specifiche durante la replicazione del DNA che sembra favorire la crescita di cellule maligne in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo. Il team di ricerca ha scoperto la presenza di mtp53 e proteine ​​PARP nella stragrande maggioranza dei pazienti con carcinoma mammario triplo negativo. Il loro lavoro suggerisce l’associazione e la funzione delle proteine ​​e che la soppressione delle loro interazioni potrebbe fornire un possibile obiettivo per fermare la crescita del carcinoma.

Vedi anche, Nuova opzione terapeutica mirata per il carcinoma mammario triplo negativo

I nostri nuovi risultati suggeriscono che la presenza di mtp53 e PARP potrebbe servire come un buon identificatore di tumori al seno che risponderebbero al trattamento combinato con Talazoparib – un inibitore PARP che è stato sviluppato per trattare i tumori al seno con la mutazione BRCA – e Temozolomide – un agente chemioterapico che viene utilizzato per trattare alcuni tumori al cervello“, hanno dichiarato il Professor Gradill Center dell’ Hunter College e Jill Bargonetti, il cui laboratorio ha condotto la ricerca. “Questa è una scoperta entusiasmante perché potrebbe portare alla prima terapia mirata per il carcinoma mammario triplo negativo, consentendo un trattamento più preciso ed efficace di una forma molto aggressiva della malattia”.

I ricercatori hanno studiato una varietà di linee cellulari di carcinoma mammario, xenografi di derivazione paziente, campioni di microarray di tessuti e dati del Cancer Genome Atlas per individuare l‘associazione e l’interazione tra le proteine ​​mtp53 e PARP nel carcinoma mammario triplo negativo. Hanno scoperto che alti livelli di queste proteine ​​sono presenti nella replica del DNA in questi tipi di tumori, suggerendo che la presenza e i livelli insoliti di queste proteine ​​possono guidare la crescita del tumore. La revisione del meccanismo terapeutico dei farmaci antitumorali esistenti ha portato il team di ricerca a identificare Talazoparib e Temozolomide come farmaci esistenti che potrebbero essere potenzialmente combinati per creare una terapia mirata in grado di sopprimere efficacemente la crescita del carcinoma mammario triplo negativo.

“Le nostre scoperte sul fatto che i mutanti p53 e PARP partecipano al percorso di replicazione del DNA forniranno due biomarcatori derivati ​​dal meccanismo che aiuteranno nella diagnosi e nel trattamento di questi sottogruppi terapeuticamente elusivi di carcinoma mammario”, ha affermato Gu Xiao, un ricercatore associato al laboratorio di Bargonetti e primo autore dell’ articolo.
Il prossimo passo del team sarà quello di verificare se i farmaci combinati bloccano con successo la replicazione di cellule di carcinoma mammario triplo negativo in campioni di tumore in modelli animali. Se la terapia alla fine avrà successo, potrebbe portare alla riclassificazione della malattia in una categoria di tumori chiamati tumori mutanti p53 / PARP1 positivi, che sono curabili con terapie combinate con inibitori PARP.