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COVID 19: trovati i geni che influenzano il decorso della malattia

Immagine: Public Domain.
È uno degli enigmi della pandemia da COVID 19: la maggior parte delle persone infettate da SARS-CoV-2 non si sente male, mentre altre sviluppano sintomi gravi o addirittura finiscono in un’unità di terapia intensiva aggrappate alla vita. L’età e le condizioni preesistenti, come l’obesità, spiegano gran parte di questa disparità. Ma i genetisti hanno lavorato per vedere se il DNA di una persona spiega anche perché alcune  persone vengono duramente colpite dal coronavirus e hanno scoperto indizi allettanti.

Ora, un gruppo di ricercatori del Regno Unito ha individuato varianti genetiche comuni in più di 2200 pazienti COVID-19 che sono collegate ai casi più gravi della malattia e trovato tra i farmaci esistenti quelli che potrebbero essere riproposti per trattare la malattia. “È davvero emozionante. Ognuno di queti geni fornisce un potenziale bersaglio per il trattamento”, afferma l’epidemiologa genetica Priya Duggal della Johns Hopkins University.

Kenneth Baillie dell’Università di Edimburgo, medico di terapia intensiva e genetista, ha condotto il nuovo studio che ha presentato il 2 ottobre in una riunione online su uno sforzo di raccolta dati chiamata COVID-19 Host Genetics Initiative. La ricercatrice che ha pubblicato i risultati anche come preprint su medRxiv, spera che accelerino i trattamenti, anche se avverte che qualsiasi sperimentazione clinica ispirata dai risultati dovrebbe attendere l’accettazione dello studio in una rivista peer-reviewed.

In un approccio standard alla ricerca di geni che influenzano la condizione, i genetisti hanno scansionato il DNA di un gran numero di persone per milioni di sequenze, alla ricerca di associazioni tra marcatori specifici e casi della malattia. Nel mese di giugno, uno studio dell’intero genoma su tale associazione pubblicato in The New England Journal of Medicine ( NEJM ) ha trovato due “elementi” legati a insufficienza respiratoria in 1600 pazienti COVID-19 italiani e spagnoli: un marcatore all’interno di ABO gene che determina il tipo di sangue di una persona e un tratto del cromosoma 3 che contiene una mezza dozzina di geni. Questi due collegamenti sono emersi anche nei dati di altri gruppi di ricerca.

Vedi anche:COVID 19: la forbice molecolare virale è il prossimo obiettivo farmacologico

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Un successo più sorprendente dallo studio britannico punta ai geni OAS che codificano per proteine ​​che attivano un enzima che scompone l’RNA virale. Un cambiamento in uno di quei geni potrebbe compromettere questa attivazione, consentendo al virus di prosperare. I dati del Regno Unito suggeriscono che esiste una variante comune e influente su COVID-19 come il fattore di rischio genetico dell’interferone.

Altri geni identificati dal team di Baillie potrebbero aumentare le risposte infiammatorie al danno polmonare innescato da SARS-CoV-2, reazioni che possono essere letali per alcuni pazienti. Uno di questi, DPP9, codifica per un enzima noto per essere coinvolto nella malattia polmonare; un altro, TYK2 , codifica per una proteina di segnalazione coinvolta nell’infiammazione. I farmaci che prendono di mira le proteine ​​di questi due geni sono già in uso: inibitori dell’enzima DPP9 per il diabete e Baricitinib, che blocca il prodotto TYK2 , per l’artrite. “Baricitinib è nei primi test clinici per COVID-19 e i nuovi dati potrebbero introdurlo nella lista delle priorità”, dice Baillie.

La regione del cromosoma 3 si distingue come l’attore genetico più potente del rischio COVID 19: una singola copia della variante associata alla malattia più che raddoppia le probabilità di una persona infetta di sviluppare un COVID-19 grave. I biologi evoluzionisti hanno riferito il mese scorso su Nature che questa regione sospetta proveniva effettivamente da Neanderthal, attraverso l’incrocio con la nostra specie decine di migliaia di anni fa. Ora si trova in circa il 16% degli europei e nel 50% degli asiatici del sud.

Ma il gene o i geni specifici del cromosoma 3 in gioco rimangono sfuggenti. Analizzando i dati sull’attività genica dal normale tessuto polmonare di persone con e senza la variante, il team britannico si è concentrato su CCR2, un gene che codifica per un recettore per le proteine ​​citochine che svolgono un ruolo nell’infiammazione. Ma altri dati discussi durante l’incontro della scorsa settimana indicano SLC6Z20, che codifica per una proteina che interagisce con il recettore cellulare principale utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule. “Non credo che nessuno a questo punto abbia una chiara comprensione di quali siano i geni sottostanti” per il collegamento con il cromosoma 3″, afferma Andrea Ganna dell’Università di Helsinki, che co-guida la COVID-19 Host Genetics Initiative.

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Lo studio genetico del Regno Unito non ha confermato che le varianti ABO influenzino le probabilità di malattia grave. Alcuni studi che hanno esaminato direttamente il gruppo sanguigno, non i marcatori genetici, hanno riportato che il sangue di tipo O protegge dal COVID-19, mentre il sangue A rende una persona più vulnerabile. “Può essere che il gruppo sanguigno influenzi se una persona viene infettata, ma non quanto si ammala, afferma il genetista della Stanford University Manuel Rivas. In ogni caso, il gruppo sanguigno O offre al massimo una modesta protezione. “Ci sono molte persone con sangue O che sono morte a causa della malattia. Il gruppo sanguigno non ti aiuta davvero “, afferma il genetista Andre Franke dell’Università Christian-Albrecht di Kiel, un co-leader dello studio NEJM.

I ricercatori si aspettano di individuare più geni di rischio COVID-19. La COVID-19 Host Genetics Initiative ha ottenuto un altro successo, ha trovato un altro gene per il rischio COVID 19 chiamato FOXP4 che è notoriamente implicato nel cancro del polmone. E in un nuovo studio pubblicato preprint in medRxiv la scorsa settimana, la società Ancestry.com riferisce che un gene precedentemente collegato agli effetti dell’influenza può anche aumentare la suscettibilità al COVID-19 solo negli uomini che hanno maggiori probabilità di morire a causa della malattia rispetto alle donne.

Finora i genetisti hanno avuto poca fortuna nell’identificare varianti genetiche che spiegano perché COVID-19 ha colpito in modo particolarmente duro le persone di origine africana negli Stati Uniti e nel Regno Unito. La variante del cromosoma 3 è assente nella maggior parte delle persone di origine africana. I ricercatori sospettano che i fattori socioeconomici e le condizioni preesistenti possano spiegare meglio i maggiori rischi. Ma diversi progetti, tra cui quello di Baillie, stanno reclutando più persone di origini non europee per rafforzare le loro possibilità di trovare collegamenti genetici COVID-19. E in un abstract per un discorso online alla fine di questo mese all’incontro annuale dell’American Society of Human Genetics, la società Regeneron riferisce di aver trovato una regione del genoma che può aumentare il rischio di malattie gravi principalmente nelle persone di origine africana.

“Anche se vengono identificati più fattori di rischio genetici, il loro effetto complessivo sulle persone infette sarà modesto rispetto ad altri fattori COVID-19“, afferma Duggal. Ma studi come quello del team britannico potrebbero aiutare a rivelare la biologia alla base della malattia e ispirare trattamenti migliori. “Non credo che la genetica ci porterà fuori da tutto questo. Penso che la genetica possa darci nuove opportunità “, dice Duggal.

Fonte:Science

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