HomeSaluteVirus e parassitiCOVID 19: le piastrine sono la chiave del fatale danno agli organi

COVID 19: le piastrine sono la chiave del fatale danno agli organi

(COVID 19-Immagine Credit Public Domain).

Un nuovo studio rileva che la diafonia anormale tra le piastrine del sangue e le cellule che rivestono i vasi sanguigni è una delle cause di danni mortali agli organi nei pazienti con COVID-19 grave. 

Guidato dai ricercatori della NYU Grossman School of Medicine, lo studio ha rivelato i segnali proteici emessi dalle piastrine, frammenti cellulari che contribuiscono alla coagulazione del sangue, creano infiammazione, coagulazione anormale e danni ai vasi quando esposti al virus pandemico.

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Pubblicato online l’8 settembre su Science Advances, il lavoro ha identificato due geni correlati, S1000A8 e S1000A9 che vengono rilevati nelle piastrine dei pazienti COVID-19, inducendoli a produrre più proteine MRP-14 e MRP-8 secrete dai fagociti. Livelli più elevati delle due proteine, note per operare in coppia ed essere presenti in grandi quantità nelle cellule immunitarie, sono stati collegati nello studio a livelli più elevati di coagulazione e infiammazione nei vasi, maggiore gravità della malattia e degenze ospedaliere più lunghe.

A sostegno della teoria secondo cui le piastrine sono al centro del danno ai vasi sanguigni nel COVID-19, il team di ricerca ha anche presentato prove che i farmaci approvati noti per bloccare l’attivazione piastrinica tramite la proteina di superficie piastrinica P2Y 12 (Clopidogrel o Ticagrelor) hanno ridotto l’infiammazione correlata nei vasi sanguigni. Lo studio ha anche scoperto che le piastrine esposte a COVID-19 cambiano le cellule che rivestono i vasi sanguigni (cellule endoteliali) in gran parte attraverso una proteina chiamata p-selectina, che rende le piastrine più appiccicose e più inclini a formare coaguli.  

“I nostri risultati rivelano un nuovo ruolo delle piastrine nel danno ai vasi sanguigni di COVID-19 e possono spiegare in gran parte cosa rende il virus COVID-19 molto più mortale dei suoi parenti che causano il comune raffreddore“, afferma l’autrice corrispondente Tessa Barrett, PhD, Professore assistente di ricerca presso il Dipartimento di Medicina della NYU Langone Health.Globuli rossi, linfociti T, piastrine

Immagine Credit Science

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“L’infiammazione anormale a livello del corpo e la coagulazione del sangue sono state identificate all’inizio della pandemia come caratteristiche centrali di COVID-19 grave”, affermano gli autori dello studio. “Come componenti del sangue che reagiscono alle lesioni nei vasi innescando l’infiammazione e diventando appiccicosi per aggregarsi in coaguli, le piastrine sono state suggerite come colpevoli del danno osservato. Inoltre, stanno crescendo le prove che l’interazione tra piastrine e cellule endoteliali può essere importante per questi meccanismi patologici”.

Per il presente studio, le cellule endoteliali di piccoli vasi sanguigni sono state esposte al fluido rilasciato dalle piastrine di pazienti COVID-19 o di pazienti sani e simili (controlli). Il materiale genetico ( RNA ) è stato quindi sequenziato per leggere l’ordine delle “lettere” molecolari che compongono i codici dei geni attivi (trascritti) in ciascun caso. In presenza di piastrine attivate da COVID-19, sono stati osservati cambiamenti nell’attività delle cellule endoteliali esposte ad esse, con 485 trascritti resi meno attivi e 803 risultati. I geni espressi in modo diverso in COVID-19 erano collegati alla coagulazione, all’infiammazione e all’indebolimento delle giunzioni tra le cellule endoteliali, che consente al siero del sangue di penetrare nei tessuti per causare l’edema polmonare osservato nei casi più gravi, in cui i polmoni dei pazienti si riempiono di liquido.

Vedi anche:COVID 19: identificati oltre 50 sintomi persistenti

Dall’ampio elenco iniziale di potenziali colpevoli, i riferimenti incrociati con i database hanno ridotto l’elenco dei candidati a due frammenti correlati di materiale genetico: S100A8 e S100A9, che hanno codificato per la costruzione di MRP 8 e 14. È stato rivelato che COVID-19 nei pazienti aumenta la quantità di MRP8/14 prodotta dalle piastrine e da altre cellule del 166% rispetto ai pazienti senza infezione. Livelli più elevati di MRP8/14 sono stati collegati a coagulazione anormale (trombosi), infiammazione e malattie critiche tra i pazienti ospedalizzati con COVID-19. Curiosamente, la sovraregolazione di S100A8/A9 non si è verificata dopo l’esposizione delle piastrine a un parente del virus pandemico, CoV-OC43, che causa il comune raffreddore.

Inoltre, il team di ricerca ha scoperto che il danno endoteliale causato dalle piastrine e la coagulazione anormale possono verificarsi attraverso l’azione della p-selectina nei componenti delle piastrine chiamati granuli alfa. Normalmente situata all’interno dei granuli α, la p-selectina “ribalta” verso l’esterno quando vengono attivate le piastrine, dove promuove l’aggregazione delle piastrine e i segnali che attivano la risposta immunitaria locale.

I ricercatori hanno anche scoperto che gli inibitori anti-coagulazione P2Y 12 hanno ridotto l’espressione di S100A8 e S100A9 nelle piastrine del 18% in quattro settimane e nei test di laboratorio hanno impedito alle piastrine di COVID-19 di indurre danni ai vasi sanguigni.

“L’attuale studio supporta la teoria secondo cui le piastrine stanno attivando le cellule endoteliali attraverso la P-selectina e che sia la p-selectina che MRP8/14 contribuiscono al danno vasale e ad un aumento del rischio di morte in COVID q19″, afferma l’autore senior dello studio Jeffrey S. Berger, MD , Direttore del Centro per la prevenzione delle malattie cardiovascolari presso la NYU Grossman School of Medicine e Professore di medicina e chirurgia. “Poiché il nostro team guida anche ACTIV4a, un ampio studio anti-coagulazione in corso finanziato dal NIH per COVID-19, stiamo attualmente testando sui pazienti se gli inibitori P2Y12 possono prevenire meglio malattie gravi, con i risultati che saranno presentati all’American Heart Associagtion a novembre”.

“ACTIV-4a inizierà presto anche a testare l’effetto di un inibitore della P-selectina chiamato Crizanlizumab in pazienti ricoverati in Ospedale con COVID-19 grave”, afferma Berger. Il target della P-selectina può bloccare l’attivazione sia delle piastrine che delle cellule endoteliali e le loro interazioni, dove gli inibitori P2Y12 si rivolgono solo alle piastrine.

Spiegano gli autori:

COVID-19 è una malattia virale acuta causata dal virus SARS-CoV-2. L’infiammazione sistemica intensa e l’ipercoagulabilità sono segni distintivi di COVID-19 grave. Alti tassi di trombosi arteriosa e venosa sono frequentemente osservati nell’infezione da SARS-CoV-2. L’eziologia della coagulopatia associata a COVID-19 rimane controversa ed è probabile che sia complessa, con contributi di molti mediatori cellulari e non cellulari. L’endotelio vascolare fornisce un’interfaccia cruciale tra il compartimento sanguigno e i tessuti. Il monostrato di cellule endoteliali (CE) che riveste i vasi sanguigni previene la trombosi e mantiene l’emostasi; tuttavia, in seguito all’attivazione, le cellule endoteliali supportano l’inizio della coagulazione e della trombosi, segni distintivi della COVID-19 grave. I pazienti ospedalizzati con COVID-19 hanno aumentati marcatori circolanti dell’attivazione della CE, tra cui il fattore di von Willebrand (vWF), l’inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 (PAI1), la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), la molecola di adesione delle cellule vascolari-1 (VCAM-1). ) e P-selectin. Le autopsie dei pazienti COVID-19 rivelano una significativa apoptosi delle CE e la perdita dell’integrità della giunzione stretta della CE nel microcircolo polmonare. Nonostante il suggerimento che l’endoteliopatia associata a COVID-19 sia mediata dall’infezione EC da SARS-CoV-2, prove recenti suggeriscono che i meccanismi indiretti (non virali) guidano l’attivazione dell’EC in COVID-19. Le piastrine sono cellule del sangue anucleate classicamente conosciute per il loro ruolo nell’emostasi e nella trombosi. Le piastrine mantengono anche la funzione e l’integrità vascolare mediante interazioni bidirezionali con EC e leucociti. In precedenza, abbiamo scoperto che le interazioni SARS-CoV-2-piastrine guidano un fenotipo piastrinico iperattivo e, nel contesto delle infezioni virali, le piastrine avviano l’attivazione proinfiammatoria della CE. Dato che le piastrine attivate rilasciano fattori infiammatori nel microambiente locale, abbiamo ipotizzato che le interazioni piastrine-EC in COVID-19 promuovano l’endoteliopatia. Qui dimostriamo che le piastrine dei pazienti COVID-19 sono iperattive e che i fattori rilasciati dalle piastrine attivano le EC microvascolari, promuovendo un fenotipo infiammatorio ipercoagulabile“. 

 L’articolo “Le piastrine amplificano l’endoteliopatia in COVID-19” di Tessa J. Barrett, MacIntosh Cornwell, Khrystyna Myndzar, Christina C. Rolling, Yuhe Xia, Kamelia Drenkova, Antoine Biebuyck, Alexander T. Fields, Michael Tawil, Elliot Luttrell-Williams, Eugene Yuriditsky, Grace Smith, Paolo Cotzia, Matthew D. Neal, Lucy Z. Kornblith, Stefania Pittaluga, Amy V. Rapkiewicz, Hannah M. Burgess, Ian Mohr, Kenneth A. Stapleford, Deepak Voora, Kelly Ruggles, Judith Hochman e Jeffrey S. Berger, è stato pubblicato l’8 settembre 2021 su Science Advances.

Fonte:Science Advances

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