Coronavirus-immagine credit public domain.
Uno studio condotto da ricercatori della Facoltà di Medicina dell’Università della California di San Diego e della Facoltà di Medicina dell’Università della California, Riverside (UCR) ha identificato nuovi bersagli per farmaci antivirali contro i coronavirus, incluso il SARS-CoV-2, il virus che causa il COVID-19. Questi nuovi bersagli potrebbero aiutare gli scienziati a scoprire trattamenti meno vulnerabili alla rapida evoluzione di questi virus.
“Sappiamo moltissimo sui coronavirus a livello biologico fondamentale, ma ogni nuova scoperta ci offre maggiori possibilità nello sviluppo di trattamenti”, ha affermato Gene Yeo, autore senior dello studio, Professore di medicina cellulare e molecolare presso la Facoltà di Medicina dell’UC San Diego, Direttore del Center for RNA Technologies and Therapeutics e del Sanford Stem Cell Innovation Center. “Se vogliamo avere la meglio su questi virus, dobbiamo comprenderli a fondo”.
Prendere di mira i meccanismi da cui dipende il virus
La ricerca, pubblicata su Nature Communications, ha mappato interazioni finora sconosciute tra l’RNA che compone il genoma del SARS-CoV-2 e le proteine coinvolte nella replicazione e nella regolazione del virus. Il team ha identificato specifici siti di legame all’RNA per tre proteine: il cofattore primasi (NSP8), la RNA polimerasi RNA-dipendente (NSP12) e la nucleocapside (N) e ha scoperto che l’interruzione di queste interazioni riduceva significativamente la replicazione virale.
I risultati offrono una prima prova di principio per l’utilizzo delle interazioni RNA-proteine come strategia terapeutica per le malattie causate dai coronavirus, tra cui il COVID-19.
“Il SARS-CoV-2 si evolve molto rapidamente, quindi è importante comprendere i meccanismi di base e fondamentali del virus”, ha affermato Joy Xiang, Prof.ssa associata di scienze biomediche presso la Facoltà di Medicina dell’UCR. “Se prendiamo di mira qualcosa di essenziale da cui il virus dipende per funzionare e che non può modificare facilmente, è meno probabile che il virus si evolva in modo diverso, il che porterebbe alla resistenza ai farmaci“.
Gli attuali farmaci antivirali dimostrano già l’importanza di colpire i meccanismi virali essenziali. Il Remdesivir agisce sull’enzima che copia il genoma a RNA del virus, mentre il Nirmatrelvir agisce sulle proteine virali coinvolte nella lavorazione delle lunghe catene proteiche prodotte durante l’infezione.
Mappatura delle interazioni inattese tra RNA e proteine
I ricercatori hanno utilizzato una tecnica nota come cross-linking e immunoprecipitazione potenziati o eCLIP, per analizzare il genoma virale e determinare dove le proteine virali interagiscono con l’RNA. Invece di esaminare solo le regioni precedentemente ritenute importanti, questo approccio ha permesso ai ricercatori di mappare le interazioni sull’intero genoma e di identificare siti inaspettati.
Una delle scoperte ha riguardato la proteina N e una regione all’inizio del genoma virale nota come regione non tradotta 5′. Questa regione contiene una complessa struttura di RNA presente in molti coronavirus, ma le cui funzioni precise non sono ancora del tutto comprese. I ricercatori hanno scoperto che la sua interazione con la proteina N sembra regolare la traduzione, un processo essenziale in cui l’RNA viene utilizzato per sintetizzare le proteine.
I ricercatori hanno inoltre identificato un’interazione precedentemente sconosciuta tra NSP12 e l’RNA che codifica per la proteina virale NSP3. Questa scoperta suggerisce che l’RNA virale potrebbe svolgere ruoli regolatori che vanno oltre il semplice fungere da stampo per la produzione di proteine.
“A prima vista, i virus sembrano più semplici degli esseri umani, ma la loro biologia molecolare è in realtà molto complessa e stiamo solo ora iniziando a svelarne i meccanismi”, ha affermato Yeo. “I nostri risultati suggeriscono che l’RNA virale potrebbe avere un ruolo più significativo nella regolazione dei processi cellulari fondamentali di quanto si pensasse in precedenza”.
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Il blocco dei siti di legame riduce la replicazione virale
I ricercatori hanno quindi verificato se le regioni appena identificate potessero essere interrotte utilizzando acidi nucleici bloccati (LNA), brevi sequenze di acidi nucleici modificate progettate per legarsi a regioni specifiche dell’RNA, impedendo a queste regioni di interagire con le proteine. Il blocco dei siti di interazione ha ridotto significativamente la replicazione virale nelle cellule animali.
Il team ha riscontrato risultati simili nelle cellule polmonari umane, fornendo ulteriori prove del fatto che tali interazioni potrebbero essere rilevanti per le infezioni umane. Le loro scoperte suggeriscono che colpire i processi virali conservati può funzionare in diverse cellule, organi e organismi ospiti, un fattore cruciale nella preparazione a future pandemie virali, che spesso iniziano quando un virus salta dagli animali all’uomo.
La ricerca indica inoltre la possibilità di sviluppare trattamenti efficaci contro diversi coronavirus. Poiché alcune delle proteine e delle sequenze di RNA coinvolte in questi processi del ciclo vitale virale sono conservate tra i coronavirus, la loro efficacia nel colpire potrebbe essere meno dipendente dalla comparsa di singole varianti virali.
“L’obiettivo è comprendere queste interazioni fondamentali in modo che, in futuro, gli sviluppatori di farmaci possano creare terapie che le prendano di mira in modo specifico”, ha affermato Xiang.
Secondo i ricercatori, il significato più ampio della ricerca va ben oltre il COVID-19 e lo sviluppo di un singolo farmaco.
“Dobbiamo comprendere la biologia fondamentale di questi virus, invece di limitarci a reagire alle epidemie”, ha affermato Xiang. “Studiare queste differenze biologiche è importante, perché tale comprensione può offrirci nuove opportunità per sviluppare trattamenti più efficaci”.
Fonte: Medicalxpresss