Come la proteina del morbo di Parkinson danneggia le membrane cellulari

Immagine: un’illustrazione che mostra come le vescicole lipidiche che imitano i mitocondri sono danneggiate dalla proteina alfa sinucleina del Parkinson. La dispersione della luce rivela come la membrana viene distrutta anche a concentrazioni nanomolari molto basse, dove le proteine ​​non si aggregano ai grumi prima che si leghino. Credito: Fredrik Höök / Chalmers University of Technology.

Chi soffre del morbo di Parkinson ha ciuffi di α-sinucleina, conosciuta come la “proteina del Parkinson”, nel cervello. Questi ciuffi distruggono le membrane cellulari, causando infine la morte cellulare.

Ora, un metodo sviluppato presso la Chalmers University of Technology, in Svezia, rivela come la composizione delle membrane cellulari sembra essere un fattore decisivo per il modo in cui piccole quantità di α-sinucleina causano danni.

Il morbo di Parkinson è una condizione incurabile in cui i neuroni, le cellule nervose del cervello, degenerano gradualmente e le funzioni cerebrali vengono interrotte. I sintomi possono includere agitazione involontaria del corpo e la malattia può causare grandi sofferenze.

Per sviluppare farmaci per rallentare o arrestare la malattia, i ricercatori cercano di capire i meccanismi molecolari alla base del modo in cui la α-sinucleina contribuisce alla degenerazione dei neuroni.

È noto che i mitocondri, i compartimenti che producono energia nelle cellule, sono danneggiati nel morbo di Parkinson, probabilmente a causa degli “amiloidi” e dell’α-sinucleina. Gli amiloidi sono gruppi di proteine ​​disposti in lunghe fibre con una struttura centrale ben ordinata e la loro formazione è alla base di molti disturbi neurodegenerativi. Gli amiloidi o gruppi più piccoli di α-sinucleina possono legarsi e distruggere le membrane mitocondriali, ma i meccanismi precisi sono ancora sconosciuti.

Il nuovo studio, recentemente pubblicato sulla rivista PNAS, si concentra su due tipi di vescicole simili a membrane, che sono capsule di lipidi che possono essere utilizzate come imitazioni delle membrane presenti nelle cellule. Una delle vescicole è costituita da lipidi che si trovano spesso nelle vescicole sinaptiche, l’altra contiene lipidi correlati alle membrane mitocondriali.

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I ricercatori hanno scoperto che la proteina del Parkinson si lega a entrambi i tipi di vescicole, ma causa solo cambiamenti strutturali alle vescicole simili ai mitocondri, che si deformano in modo asimmetrico facendo trapelare il loro contenuto.

“Ora, abbiamo sviluppato un metodo abbastanza sensibile da osservare come la α-sinucleina interagisce con le singole vescicole modello. Nel nostro studio, abbiamo osservato che la α-sinucleina si lega e distrugge le membrane simili ai mitocondri, ma non vi è stata distruzione delle membrane delle vescicole simil-sinaptiche. Il danno si verifica a una concentrazione nanomolare molto bassa, in cui la proteina è presente solo come monomero – proteine ​​non aggregate. “Tale bassa concentrazione proteica è stata difficile da studiare prima, ma le reazioni che abbiamo rilevato ora potrebbero essere un passo cruciale nel decorso della malattia “, afferma Pernilla Wittung-Stafshede, Professore di biologia chimica presso il Dipartimento di Biologia e Ingegneria Biologica.

Il nuovo metodo dei ricercatori della Chalmers University of Technology consente di studiare minuscole quantità di molecole biologiche senza utilizzare marcatori fluorescenti. Questo è un grande vantaggio quando si tracciano reazioni naturali, poiché i marcatori influenzano spesso le reazioni che si desidera osservare, specialmente quando si lavora con proteine ​​di piccole dimensioni come la α-sinucleina.

“Le differenze chimiche tra i due lipidi utilizzati sono molto piccole, ma abbiamo osservato differenze drammatiche nel modo in cui la α-sinucleina ha influenzato le diverse vescicole”, afferma Pernilla Wittung-Stafshede.

“Riteniamo che la chimica dei lipidi non sia l’unico fattore determinante, ma che ci siano differenze macroscopiche tra le due membrane, come la dinamica e le interazioni tra i lipidi. Nessuno ha davvero osservato attentamente cosa succede alla membrana stessa quando α -synuclein si lega ad essa e mai a queste basse concentrazioni”.

Il prossimo passo per i ricercatori è studiare le varianti della proteina α-sinucleina con mutazioni associate al morbo di Parkinson e studiare le vescicole lipidiche che sono più simili alle membrane cellulari.

“Vogliamo anche eseguire analisi quantitative per capire, a livello meccanicistico, come le singole proteine ​​che si raccolgono sulla superficie della membrana possano causare danni”, afferma Fredrik Höök, Professore presso il Dipartimento di Fisica, che è stato anche coinvolto nella ricerca.

“La nostra visione è quella di affinare ulteriormente il metodo in modo da poter studiare non solo singole vescicole lipidiche di piccole dimensioni – 100 nanometri – ma anche monitorare ciascuna proteina una per una, anche se hanno solo 1-2 nanometri di dimensioni. Ciò aiuterebbe a rilevare come piccole variazioni nelle proprietà delle membrane lipidiche contribuiscano a una risposta così diversa al legame con le proteine che abbiamo ora osservato“.

Fonte:PNAS